Cancer Discovery丨HPV病毒如何“劫持”人类基因，诱发头颈癌？

撰文| Qi

近年来，头颈癌的发病率在全球范围内显著上升，尤其是与人乳头瘤病毒（ HPV ）感染相关的口咽癌。 HPV 是一种常见的性传播病毒，已知其高危型别（如 HPV16 和 HPV18 ）与多种癌症密切相关，包括宫颈癌、肛门癌和口咽癌。尽管 HPV 通过其致癌蛋白 E6 和 E7 干扰宿主细胞的抑癌机制（如降解 p53 和 pRb 蛋白）已被广泛研究【1, 2】，但病毒如何进一步推动癌症发展的具体机制仍不明确。过去的研究表明， HPV 的基因组可以整合到宿主细胞的 DNA 中，导致宿主基因组的结构变异和基因表达异常。然而，这种整合是否直接驱动癌症的发生，尤其是通过形成致癌的基因融合事件，一直是科学家们关注的焦点。

近日，来自安德森癌症中心的Maura L.Gillison团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Human papillomavirus integration induces oncogenic host gene fusions in oropharyngeal cancers的文章，他们利用长读长测序技术分析了HPV阳性口咽癌患者的肿瘤样本，首次揭示了HPV整合如何诱导宿主基因组重排，进而形成致癌的基因融合，并证明了这些融合基因与HPV致癌蛋白的协同作用足以驱动肿瘤的形成。这一发现不仅为HPV相关癌症的发病机制提供了新见解，也为未来的精准治疗策略指明了方向。

该团队 对 105 例 HPV 阳性口咽癌样本进行了全基因组测序（ WGS ） 和 RNA-seq ，在 4 例肿瘤的 FGFR3 基因附近发现了 HPV 整合事件 ， 其中 2 例肿瘤表达了 FGFR3-TACC3 （ F3T3 ）融合基因。 长读长测序分析显示 HPV 整合位点倾向于出现在宿主基因组的不稳定区域（如富含 DNase I 超敏感位点的区域） ， 且 F3T3 融合基因的表达与 HPV 整合密切相关（ 50% 的整合阳性肿瘤表达 F3T3 ，而整合阴性肿瘤中仅 1.3% 表达） 。

随后，该团队通过体内外实验来 验证 F3T3 的致癌潜力 。 F3T3 表达的细胞表现出转化表型，如锚定非依赖性生长和迁移能力增强 ， 体内实验 显示 当 F3T3 与 HPV16 E6/E7 共同表达时，小鼠在 18 周内 100% 形成肿瘤，而单独表达 E6/E7 或 F3T3 均未诱发肿瘤。 就机制而言， F3T3 通过激活 FGFR3 信号通路（如 MAPK 和 mTORC1 ）促进细胞增殖 ， 有趣的是，他们还发现 F3T3 通过减少 E6/E7 的泛素化降解 以 显著提高 E6/E7 蛋白的稳定性 ， 从而放大致癌效应。

除了 F3T3 ， 他们 还鉴定了多个新型基因融合（ EIF4G1-PSMD2 和 BCL7A-CFAP251 ），均位于 HPV 整合位点附近。这些融合基因可能通过干扰蛋白质降解（ PSMD2 ）、翻译调控（ EIF4G1 ）或染色质重塑（ BCL7A ）参与肿瘤发生。

综上， 这项 工作 揭示了 HPV 整合通过诱导宿主基因融合直接驱动癌症发生的关键机制， 由于 F3T3 在 HPV 相关癌症中富集， 一方面 提示其可作为治疗靶点（如 FGFR 抑制剂） ， 另一方面，还可以通过 检测血浆中的 F3T3 融合 DNA 作为癌症早期诊断的 新方法。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1535

制版人：十一

参考文献

1. Scheffner M, Werness BA, Huibregtse JM, Levine AJ, Howley PM. The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes the degradation of p53.Cell1990;63(6):1129-36 doi 10.1016/0092-8674(90)90409-8.

2. Boyer SN, Wazer DE, Band V. E7 protein of human papilloma virus-16 induces degradation of retinoblastoma protein through the ubiquitin-proteasome pathway.Cancer Res1996;56(20):4620-4.

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