用AcOH给胺成盐酸盐，颠覆传统！

带胺基的化合物做成盐酸盐是有机合成中的高频操作之一，已知从2015年到2019年，FDA批准的61种盐形式的新分子实体中，盐酸盐占比近30%。

并且这种趋势还在加大，到2023年中期，FDA批准的盐形式的77个新分子实体中，盐酸盐多达24个，占比高达31%。

一般情况下，我们认为游离态的药物和盐离子形式药物是等效的，但成盐可以带来三个明显的好处：

1、方便纯化。

2、方便储存不易变质。

3、增加细胞实验时的溶解度，便于生物体吸收

胺做成盐酸盐的操作方法很多，但经常用的应该是以下2种：

1、将原料溶于中等极性的酯类溶剂，低温通入干燥氯化氢（或加入氯化氢的溶液）成盐，所成盐酸盐从体系里析出来，过滤得到产物

2、将原料溶于醇类，低温通入干燥氯化氢（或加入氯化氢的溶液）成盐，旋蒸除去溶剂得到产物

但用氯化氢相关的溶液或气体成盐往往会遇到一个问题——HCl的当量最起码要超过1.0 以上，而氯化氢的溶液显示强酸性，对某些敏感的化合物可能不是很友好，会导致收率很低，个人曾经就有一个项目（如下），最终一步的收率始终只有30%，一直是一个心病；

不过有意思的是，近期看到了一篇葛兰素史克公司在Org. Process Res. Dev.上的一篇文章，文章报道了一种对强酸敏感，双成盐位点底物用ACOH/NaCl选择性制备单盐酸盐的案例。

文中，葛兰素研究人员分享了用ACOH/NaCl合成GSK159797中间体的顺序处理，以控制原料药盐酸盐的化学计量。与直接添加盐酸相比，避免了对酸敏感的甲酰胺基团的分解。除醋酸外还研究了一系列的酸，以确定使用该酸的最佳pKa范围。并在100公斤的规模上借以放大。

GSK159797的初始合成路线为一步法工艺，首先化合物3和化合物4经烷基化得到化合物5，化合物5不纯化直接脱硅成盐得到化合物2，化合物2同样不纯话直接脱Bn得到最终产物，然后纯化得到产品

一步法反应看上去比较高大上，但是实际上对中间过程的控制有点懵，所以研究人员计划在化合物2时提前纯化，这样，看上去在氢化脱Bn之后，可以直接得到GSK159797产物，不需要再额外纯化。

研究人员设计的思路大概是：化合物5在CsF，AcOH体系中脱硅，得到化合物2的游离碱（含大量杂质），然后将化合物2的游离碱成盐从体系里直接析出纯度较高的盐酸盐（理论支持参考：）。

但是研究人员发现了一个奇特的现象，在对化合物2的游离碱进行后处理的时候，用氯化钠沉淀有机相和水相，会在有机相中得到一种结晶，这种结晶经鉴定并非氯化钠，也非其他杂质，而是化合物的单盐酸盐产物

这引起了研究人员极大的兴趣，这是违反思维定式的，假设盐酸盐是由提供质子的乙酸和提供氯离子阴离子的氯化钠的组合形成的，并很快进行了调研。

研究人员的思路很清晰，在化合物5在CsF，AcOH体系中脱硅，得到化合物2的游离碱（含大量杂质）后；

第一步就是用2-丁酮溶解，然后用碳酸钾水溶液洗涤确保除去反应体系中带来的醋酸，确保醋酸被洗涤干净，

第二步，体系加入过量醋酸，然后用饱和氯化钠水溶液连续洗涤处理

第三步，利用丁酮与水共沸的原理去除有机相中的水，然后溶于2-丁酮中，加入之前的晶种勾引析晶

结果发现工艺最终以二步71%的收率获得中间体2单盐酸盐产物，且HPLC纯度＞98%，大量的杂质都被留在了母液中！

后续研究人员进行了大量的实验研究，结果发现：

1、当洗涤有机相氯化钠水溶液浓度过高或用量增大时，将导致产品中无机盐残留量增大，灼烧残渣变大研究人员综合评估后，最终选择entry 4的条件

2、对质子的来源进行了筛选，结果显示酸性较强的酸容易形成双盐酸盐产物，酸性中等的酸，虽然能得到单一盐酸盐产物，但是匹配度还是醋酸的收率最高，综合成本和收率，最终质子源还是选择醋酸。

3、因为2-丁酮在水中溶解度太高，共沸除水时用量太大，所以研究人员对可替代的溶剂也进行了一定的筛选；优秀的可替代溶剂首先需要满足一下条件：①在烷基化步骤后进行水处理，②能成为氟化铯介导的脱硅过程中的合格辅溶剂，③能通过乙酸和氯化钠水洗涤的连续处理形成有效的盐，④洗涤体系中实现清洁相分离。

结果表明1-戊醇是取代2-丁酮的最佳溶剂，并大大减少了溶剂的使用。事实上，在氯化钠洗涤后，1-戊醇层的含水量足够低，因此无需蒸馏就可以结晶得到产品，而且1 H NMR分析表明，在得到的产品中1-戊醇没有残留。

根据实验过程，作者提出了一下反应机制：

醋酸（pKa≈4.75在水中；DMSO中12.3）的酸性不足以质子化氯离子，因为它的酸性远低于盐酸（pKa≈−8在水中；DMSO中1.8）。当化合物2的游离碱被过量的乙酸处理时，形成的主要物种将是单醋酸盐。同时醋酸预计的酸性不足以产生任何可观水平的双乙酸盐。化合物2的游离碱和所有这些盐形式都明显溶于含有少量水的有机溶剂。当用氯化钠水溶液洗涤醋酸盐溶液时，建立了一系列复杂的平衡和分配事件。在有机相中，2的自由碱进入形成的醋酸盐和盐酸盐之间的平衡。在相分离时，水相和有机相之间的分配也是决定结果的一个重要因素。

为了搞明白机制，研究人员追踪在相分离过程中研究了水层中乙酸离子的损失。发现了相分离过程中的盐置换，从而给出了两种猜想：

1、过量醋酸处理得到化合物2的单醋酸盐的有机溶液，在和氯化钠水溶液的洗涤萃取过程中，氯离子明显过量，从而发生了反离子氯对醋酸根的置换。

2、醋酸盐溶于有机相，而盐酸盐会从有机相沉淀出来，所以在后续的处理中，不排除因为沉淀，而导致醋酸盐到盐酸盐转化的可能性！

其他：除了研究人员的两种猜想外，其实菜籽个人也在想，这个过程中有没有醋酸制盐酸的参与，虽然两者pKa看似相差比较大，但是我们知道除了强酸制弱酸之外，还有熵增制酸，但过程看着确实挺复杂的

文献参考：Org. Process Res. Dev.2012, 16, 518−523