南开大学郑伟等开发蛋白结构预测新模型：AI+物理模拟，超越AlphaFold2/3

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2021 年，AlphaFold2的问世曾让整个科学界沸腾，它用深度学习（Deep Learning）技术解决了困扰生物学 50 年的蛋白质折叠难题，实现了对蛋白质结构的快速、精准预测，并于 2024 年获得了诺贝尔奖的认可。

2025 年 5 月 23 日，南开大学统计与数据科学学院郑伟教授联合新加坡国立大学张阳教授、密歇根大学安娜堡分校及密歇根州立大学的研究人员，在 Nature 子刊Nature Biotechnology上发表了题为：Deep-learning-based single-domain and multidomain protein structure prediction with D-I-TASSER 的研究论文。

该研究开发了一种新的蛋白质结构预测工具——D-I-TASSER（deep-learning-based iterative threading assembly refinement，基于深度学习的迭代线程装配优化），在蛋白质结构预测权威比赛 CASP15 中碾压所有对手。其在单结构域、多结构域的蛋白质结构预测方面均优于AlphaFold2和AlphaFold3。

大规模蛋白质折叠实验进一步表明，研究团队还使用 D-I-TASSER 预测了人类蛋白质组中 19512 个蛋白质，其能够折叠人类蛋白质组中 81%的蛋白质结构域和 73%的全长序列，其结果与最近发布的 AlphaFold2.3 模型高度互补。

这些结果凸显了一条新途径——把深度学习与基于经典物理学的折叠模拟相结合，从而实现高精度的蛋白质结构和功能预测，这些预测可用于全基因组范围的应用。

为什么 AlphaFold 不是终点？

AlphaFold 通过海量数据训练神经网络，直接从蛋白质的氨基酸序列来预测其三维立体结构，但其局限性也逐渐显现：

1、多结构域预测短板：80% 的人类蛋白质含多个结构域，传统方法常因忽略域间相互作用导致整体构象错误；

2、静态模型困境：深度学习易输出单一构象，难以捕捉蛋白质动态变化；

3、孤儿蛋白难题：对缺乏同源序列的蛋白质，预测能力骤降。

这些问题背后，是纯数据驱动方法的先天局限——蛋白质折叠本质上是一个物理过程，仅靠数据拟合，可能丢失底层规律。

D-I-TASSER：让 AI 学会触类旁通的混合智能

D-I-TASSER的核心创新在于深度融合深度学习与物理模拟：

• 多源信息整合：同时利用 AlphaFold2 的距离图谱、自研的 DeepPotential 接触图谱、AttentionPotential 氢键网络，构建多维约束；

• 物理引擎迭代优化：通过蒙特卡洛模拟在能量场中“打磨”结构，突破神经网络不可微函数的限制；

• 多结构域拆分重组：首创自动切割-独立预测-动态组装的流程，域内精度达 0.858（较 AlphaFold2 提升2.8%），域间取向误差降低 17%。

D-I-TASSER 蛋白质结构预测流程图

技术亮点：

• 采用升级版 DeepMSA2 搜索宏基因组数据库，多序列比对（MSA）信息量提升 6.75 倍；

• 在 CASP15 盲测中，对困难靶标的预测精度比 AlphaFold2 高 29.2%；

• 成功解析超过 3000 个氨基酸残基的超大蛋白质（例如新冠病毒刺突蛋白），捕捉开放/闭合双构象。

CASP15比赛 中 D-I-TASSER 建模结果

人类蛋白质组：新模型打开未知疆域

研究团队用 D-I-TASSER 预测了人类蛋白质约 20000 个功能蛋白中的 19512 个蛋白质结构（覆盖率为 95%）：

• 覆盖度创纪录：81% 结构域、73% 全长序列可准确建模，较 AlphaFold 数据库新增 3020 个独有模型；

• 动态优势显现：无序区域构象多样性比 AlphaFold 高 59%；

• 功能注释突破：基于预测结构，系统注释了 ATP 结合、铁硫簇组装等关键功能位点，首次揭示 11 号染色体富集视觉相关蛋白。

挑战与未来

尽管 D-I-TASSER 表现惊艳，但也仍面临一些挑战：

• 孤儿蛋白（同源序列<1%）预测精度骤降至 0.67 TM-score；

• 尚未涉及蛋白质复合体的结构预测；

• 计算耗时仍高于纯深度学习模型。

D-I-TASSER 的突破证明了蛋白质折叠的终极答案，或许不在数据或物理的单一维度，而在二者的深度协同，当深度学习遇见物理模拟，我们离破译蛋白质折叠密码又近了一步。此外，研究团队已开源 D-I-TASSER 预测模型（https://zhanggroup.org/D-I-TASSER/），基于 D-I-TASSER 的人类蛋白质组预测数据库也同步开放。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02654-4