Trends in Biotechnology丨王敏君/宋少华团队开发临床级细胞制剂生产方案

肝脏移植是治疗终末期肝病和某些肝衰竭的重要手段 ，如肝炎 引起 的终末期肝硬化，代谢 障碍 导致的肝功能严重衰竭，肝脏恶性肿瘤或者先天性胆道闭锁等。 通过移植具有功能的肝细胞或者肝样细胞 ，可解决肝脏移植供体不足、 等候时间过长等常见问题。 候选细胞供体在临床应用时面临的困境有：原代功能肝细胞短缺，细胞质量控制困难，有效移植细胞数不足等【1,2】。

近日 ，海军军医大学王敏君教授联合瑞金医院宋少华教授团队，在Trends in Biotechnology上发表 研究论文Large-scale manufacturing of human gallbladder epithelial cell products and derived hepatocytes via a chemically defined approach。团队人员通过规模化筛选技术，建立了成分明确（component-defined）、无基质胶（ Matrigel -free）的胆管上皮细胞培养体系。在GMP条件下生产了细胞制剂，为肝脏相关疾病的细胞治疗提供了安全规范、充足有效的细胞供体【3】。

核心技术：

1. 建立 成分明确 的 胆管上皮细胞培养体系

胆管上皮细胞 在体外可长成胆管类器官，具有 分泌、运输、代谢等功能。但其生长依赖 的 基质胶 是小鼠肿瘤基底膜 基质 提取物 。 目前在含基质胶成分 条件下培养的细胞直接用于临床实验的细胞治疗产品 尚未得到批准【4】。本研究建立的培养体系，使用临床医疗产品注射用明胶替代基质胶，结合小分子化合物抑制剂和生长因子（animal-free），成功在体外扩增了胆管上皮细胞。

2. 生产 临床级 细胞制剂

据 报道，至少需要3×10 9 个 功能肝 细胞 才有望 达到 临床 治疗效果 ；在细胞扩增过程中也存在质量不均一等问题【5】。在上述培养体系下进一步优化和改良，本研究首次建立了GMP条件下胆管上皮细胞的生产体系：单个供体可获得至少10 11 个细胞，可稳定通过质量控制测试。

3.定向 获得 功能肝样细胞

在生产条件下获得数量足够的细胞之后，即可进行诱导分化。通过化合物抑制ALK-5、WNT通路和 γ-Secretase ，可高效诱导胆管上皮细胞分化为具有功能的肝样细胞 。分化后的细胞具有白蛋白分泌、药物代谢、铜转运等经典功能；细胞特性稳定，可用于药物筛选、毒性检测；体内实验表明， 移植 分化 后的肝样 细胞 可以 救治 肝功能衰竭小鼠，包括药物引起的急性 肝 衰竭和代谢功能障碍导致的慢性衰竭模型。

应用前景：

本研究 提供了一种 高效 、 经济 、 便捷 的方法，可用来扩增胆管上皮细胞；建立了SOP体系，可在GMP条件下生产数量充足、安全有效的功能肝样细胞。本研究中使用的供体细胞来源于肝脏移植中的废弃胆囊组织，充分发挥胆囊组织剩余价值 ， 使其具备“可回收”特性；研究建立了多样本来源细胞生物库，可广泛用于移植过程中的配型检测与筛选，有望降低免疫排斥反应， 为 将来细胞 供体挑选 提供 “选择性”。 本研究获得的功能细胞数量充足，可广泛应用于药物筛选和毒性检测；具有多向分化潜能，有望为其它疾病的细胞治疗提供候选 细胞来源 。

海军军医大学基础医学院陈费、王紫君、刘清桂，西部战区总医院姚浩为论文的共同第一作者；海军军医大学王敏君教授、高俊灵讲师，上海 市 瑞金医院宋少华主任为论文的共同通讯作者。

https://www.cell.com/trends/biotechnology/abstract/S0167-7799(25)00136-2

课题组研究方向为消化系统疾病与损伤修复，长期招博后与研究生。

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制版人：十一

参考文献

1. Yuan, X. et al. (2024) Preclinical efficacy and safety of encapsulated proliferating human hepatocyte organoids in treating liver failure.Cell Stem Cell31, 484-498

2. Zhang, K. et al. (2024) Efficient expansion and CRISPR-Cas9-mediated gene correction of patient-derived hepatocytes for treatment of inherited liver diseases.Cell Stem Cell3, 1187-1202

3. Chen, F . et al. ( 2025) Large-scale manufacturing of human gallbladder epithelial cell products and derived hepatocytes via a chemically defined approach . 10.1016/j.tibtech.2025.04.009

4 . Liuyang, S. et al. (2023) Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming.Cell Stem Cell30, 450-459

5. Liuyang, S. et al. (2023) Highly efficient and rapid generation of human pluripotent stem cells by chemical reprogramming.Cell Stem Cell30, 450-459

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