DLL3：双抗，ADC齐爆发！

去年5月，Amgen宣布，FDA加速批准其靶向DLL3/CD3的双特异抗体tarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。这是首个正在意义上靶向实体瘤的TCE，也成功打破了TCE实体成药难的魔咒，同时也为广泛期小细胞肺癌患者带来了新的希望。而在今年即将举办的ASCO会议上，靶向DLL3靶点的双抗，ADC都披露了疗效惊人的数据，包括BI（勃林格殷格翰）的TCE双抗obrixtamig，再鼎的ADC ZL-1310和泽璟的ZG006。

首先是再鼎医药的ADC ZL-1310，目前该药物已经于2025年5月19日，获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予快速通道资格认定，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。在即将举办的ASCO会议上，再鼎将会更新该疗法的Ⅰ期临床数据。

该临床主要分为两个部分，用于研究ZL-1310治疗至少一种含铂化疗方案后进展的r/r SCLC患者，Part 1A为单药剂量爬坡，Part 2是随机剂量优化/扩展。

截至2025年1月28日，剂量递增阶段（Part 1A）共有28例患者入组并接受ZL-1310治疗（剂量范围0.8-2.8 mg/kg）。中位研究随访时间为5.1个月（范围2.4-10.1+月）。患者中位年龄66岁（范围36-79）；43%为女性；75% ECOG体能状态评分为1分；93%既往接受过抗PD-L1治疗后进展；39%有肺部放疗史；36%存在基线脑转移。

在28例患者中观察到19例客观缓解（ORR 68%，含1例待确认），疾病控制率（DCR）达93%。缓解见于所有剂量组及不同DLL3表达水平（H-score范围0-260），包括1例既往接受过tarlatamab治疗的患者。基线脑转移患者的缓解率为80%，DCR达100%。19例缓解者中14例（74%）仍在持续接受治疗。

安全性方面：89%的患者发生任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）（≥3级TRAEs占39%）。1例患者（2.4 mg/kg组）出现剂量限制性毒性（中性粒细胞减少和血小板减少）；5例患者因TRAEs降低剂量，5例因TRAEs停药。发生率超过1例的≥3级TRAEs包括：贫血（6例）、中性粒细胞减少（5例）、血小板减少（3例）、白细胞减少（2例）和间质性肺病（2例）

BI的obrixtamig（BI 764532）是靶向DLL3的TCE双抗，其为1+1非对称是IgG-like的双抗，与Amgen，泽璟，再鼎不同，其并不是聚焦于SCLC，而是在临床中开发针对神经内分泌癌。

NCT04429087 是一项正在进行的 I期剂量递增试验，评估obrixtamig在标准治疗失败的 DLL3+肺及肺外神经内分泌癌（epNEC）患者中的疗效与安全性。本分析比较了 DLL3高表达 vs. 低表达 epNEC患者的疗效差异。其临床设计方案如下：采用4种剂量递增方案（R）静脉给药：RA（固定剂量，每3周一次）；RB1（固定剂量，每周一次）；RB2（阶梯递增剂量后每周一次）；RB3（阶梯递增剂量后，前3周每周一次，随后每3周一次）；

本次披露的临床患者基线为：60例epNEC患者纳入分析（胃肠胰来源[GEP] 45.0%，泌尿生殖系来源[GU] 30.0%，其他/原发不明25.0%），其中DLL3高/低表达各30例。所有患者均接受过系统性治疗，DLL3高表达组30.0%、低表达组50.0% 接受过＞2线治疗。

疗效方面：DLL3高表达组的ORR、DCR和缓解持续时间（DoR）均优于低表达组。GEP（50.0%）和GU（60.0%）来源的DLL3高表达患者缓解率最高。7例DLL3高表达患者仍在接受治疗。I期研究的初步分析表明，obrixtamig在DLL3高表达的epNEC患者中疗效更优，尤其在胃肠胰和泌尿生殖系来源肿瘤中观察到显著缓解。详细的临床疗效如下表所示，这里不再赘述。

再看看Ⅱ期剂量扩展临床，60位患者以1：1随机分配在10mg和30mg两个剂量组（Q2W），截止2024年12月31日，40位患者至少接受过一次ZG006的治疗（10mg:19；30mg:21）。所有患者在接受ZG006治疗前都接受过2线及以上治疗，其中45%患者接受过3线及以上治疗，72.5%的患者先前接受过免疫检查点治疗。52.5%发生肝转移，20%发生脑转移。

疗效方面，27位患者接受评估（10mg:13；30mg:14），其总体ORR为66.7%，DCR为92.6%。其中在10mg剂量组，ORR为53.8%，DCR为84.6%；30mg剂量组，ORR高达78.6%，DCR为100%。其中DoR和PFS还没有到达。另外，对DLL3表达分析，21位
DLL3低表达或者中表达的总体ORR为71.4%。

安全性方面：治疗相关不良事件（TRAEs）发生在35例患者中（87.5%）；最常见（≥20%）包括：发热（57.5%）、细胞因子释放综合征（CRS，47.5%）、呕吐（27.5%）、皮疹（25.0%）、食欲下降（25.0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（22.5%）、白细胞计数减少（22.5%）和血小板计数减少（22.5%）。仅5例患者（12.5%）出现3/4级TRAEs，其中包括1例3级CRS，未发生导致治疗终止或死亡的TRAEs病例

作为对比，我们看一下Amgen tarlatamab的临床数据，tarlatamab的获批是基于全球性2期临床试验DeLLphi-301的结果。从入住患者方面来看，无论是患者平均接受治疗线数，患者发生转移比例，以及是否接受过PD-(L)1治疗，其和ZG006是相当的。

tarlatamab疗效方面在接受治疗并评估的患者中，10 mg组的中位随访时间为10.6个月，100 mg组为10.3个月。10 mg组和100 mg组分别有40%（97.5%[CI]，29~52）和32%（97.5% CI，21~44）的患者达到客观缓解。在这些达到客观缓解的患者中，59%（68例患者中的40例）的缓解持续时间至少为6个月。数据截止时，10 mg组40例患者中22例（55%）和100 mg组28例患者中16例（57%）仍维持客观缓解。10 mg组的中位无进展生存期为4.9个月（95% CI，2.9~6.7），100 mg组为3.9个月（95% CI，2.6~4.4）。9个月总生存率估计值分别为68%和66%

总结

tarlatamab的获批上市，意味着靶向激活T细胞（TCE）双抗在实体瘤实现了突破。而ZG006作为第二代DLL3 TCE，从目前临床看，其疗效还是非常惊艳的，这也为后续其它二代DLL3 TCE带来了希望，鉴于目前临床患者还相当较少，期待后续临床表现。另外，再鼎的ADC，在临床中也展现了良好的疗效，虽然毒性有点大，但是也打破的以往我们认为低表达靶点不适合做ADC的观念。

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