Nature | 人类大脑的能量密码：线粒体呼吸能力的区域化图谱

撰文 | 阿童木

功能性神经成像技术能够捕捉大脑的电活动、代谢动态以及血流变化，为揭示大脑功能提供了重要窗口，但这些技术的局限性在于无法直接反映底层的亚细胞能量动态【1】。大脑的一切活动都离不开以线粒体为核心的能量转换，这些遍布细胞的线粒体不仅负责能量供应，还调控着神经兴奋性、神经递质释放、细胞间通信以及炎症反应，维系着大脑广域网络的稳定。近年来，线粒体在认知和行为中的重要性逐渐受到关注，但现有研究多聚焦于亚微米尺度的微观层面，与神经成像毫米级的分辨率之间存在显著的尺度鸿沟【2】，这显著限制了我们对大脑复杂动态背后能量机制的深入理解。

目前，多种成像技术已在宏观层面勾勒出大脑的代谢活动【3】。例如，PET能够定量评估葡萄糖代谢，但依赖放射性示踪剂且分辨率有限；BOLD fMRI通过血氧变化间接反映代谢状态，分辨率较高却无法直接测量能量过程；CEST MRI可以成像特定代谢物，但量化能力不足；fMRS则能检测谷氨酸、乳酸等代谢物的浓度，但受限于低信噪比和分辨率。这些技术及其组合为探索脑代谢与功能的联系提供了多维视角，然而，要真正揭示区域性的代谢特性并提升神经成像的代谢解读能力，仍需构建高分辨率、全脑范围的分子能量图谱。

近日，哥伦比亚大学Martin Picard和Michel Thiebaut de Schotten等合作在

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A human brain map of mitochondrial respiratory capacity and diversity

解析人类大脑线粒体的分布、多样性及其分子特化特征，首要挑战在于如何将冷冻脑组织按照与MRI相当的空间分辨率进行精确分割，以实现分子特征与神经成像空间的精准对应。为此，研究团队选取了人类右半脑的冠状切片，涵盖皮层和皮层下结构，在−25°C的冷冻条件下进行体素化（voxelization）处理。最终利用CNC切割机以3毫米分辨率绘制网格并分割组织，成功采集了703个样本，同时确保分子和酶活性的完整性。

为了在大规模脑体素（voxels）水平上研究线粒体表型，研究团队将这703个冷冻样本随机分配至96孔板，经过匀浆和质量检测确认样本一致性后，采用高灵敏度方法评估了线粒体密度和OXPHOS酶活性。为保证数据可靠性，酶活性在不同实验室通过比色法和呼吸测定法独立验证，并使用标准参考样本校正批次效应，最终生成了与MRI分辨率匹配的线粒体活性分布图。约10%的体素因组织不足或活性过低被剔除后，研究人员通过比色法、呼吸测定法、生化分析和qPCR，对剩余633个体素的27,820个单独样本进行了全面的线粒体特征分析。

通过分析这些大规模脑线粒体生化数据，作者解析了线粒体的功能特化和能量转换能力。结果显示，灰质中的线粒体含量比白质高出50%以上，且灰质的线粒体各项指标显著高于白质，其分布的异质性与大脑解剖结构高度一致。进一步分析线粒体呼吸能力后发现，灰质与白质以及不同脑区之间呼吸能力存在显著差异，显示出线粒体的OXPHOS能力在人脑中并非均匀分布。

随后，研究人员将这些脑体素的坐标注册到MNI空间（MRI研究中最常用的参考神经解剖空间），并通过解剖学标注和染色验证了灰质、白质及混合体素的身份特征。UMAP分析显示，线粒体参数的聚类与灰白质分布高度吻合。此外，灰质的线粒体质量（MitoD）和OXPHOS能力（TRC）显著高于白质，而白质的每单位线粒体呼吸能力（MRC）则最低。进一步分析灰质内部后发现，皮层区域的TRC和MRC高于皮层下区域，而壳核因其高突触密度和进化特性表现出最高值。研究还揭示，线粒体功能（如MRC）与脑区的进化年龄呈正相关，较新的皮层区域拥有更高的能量转换特化，这一特性支持了代谢需求随进化增加的假设。这种特化依赖于高OXPHOS能力的线粒体表型，为理解脑功能的进化提供了分子层面的证据。

接下来，研究团队通过单核RNA测序探索了人类大脑中细胞类型特异性的线粒体表型特征（mitotypes）。结果显示，尽管不同脑细胞类型之间的线粒体表型存在差异且在所研究的脑区中保持一致，但影响所有细胞类型的全局线粒体基因表达才是造成最显著变异的主要驱动因素，这一发现与大脑功能组织的拓扑特性相符。此外，研究还发现，线粒体表型可以通过T1、T2 MRI、BOLD fMRI和扩散加权成像等技术反映出来。这些结果奠定了利用标准MRI参数预测人类大脑生化和分子线粒体特征的方法。

综上所述，本研究通过将冷冻人类脑冠状切片分割为703个与MRI分辨率匹配的体素，系统分析了线粒体的表型特征，包括OXPHOS酶活性、mtDNA含量、体积密度和呼吸能力。研究发现，灰质的线粒体数量比白质多50%以上，且在最近进化的皮层区域，线粒体在能量转换上更为高效。结合多种神经成像数据，研究团队构建了全脑线粒体分布与特化图谱（MitoBrainMap），并在独立脑区验证了其预测准确性。这一图谱将细胞生物学与认知神经科学紧密连接，为理解正常脑功能以及退行性疾病的区域化调节机制奠定了亚细胞基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08740-6

制版人： 十一

参考文献

1. Pinotsis, D. A., Fridman, G. & Miller, E. K. Cytoelectric coupling: electric fields sculpt neural activity and ‘tune’ the brain’s infrastructure.Prog. Neurobiol.226, 102465 (2023).

2. Sharpley, M. S. et al. Heteroplasmy of mouse mtDNA is genetically unstable and results in altered behavior and cognition.Cell151, 333–343 (2012).

3. Rae, C. D. et al. Brain energy metabolism: a roadmap for future research.J. Neurochem.168, 910–954 (2024).

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