上海
肝癌遭遇冷肿瘤困境，免疫治疗耐药！最新发现，PRMT3竟是肝癌免疫逃逸的关键！通过靶向该蛋白，不仅能重新激活 T 细胞，还能与PD-1抑制剂产生协同效应。这项发表在Nature Communicatios杂志上题为Targeting PRMT3 impairs methylation and oligomerization of HSP60 to boost anti-tumor immunity 的研究论文，为破解肝癌免疫治疗耐药提供了新策略。
研究背景。蛋白的翻译后修饰是引起蛋白组多样性和细胞动态平衡的关键因素，蛋白翻译后修饰失调会导致癌症发生。越来越多研究证明精氨酸甲基化与癌症的发展相关，精氨酸甲基化酶（PRMTs）也成了药物靶标的热门研究对象。精氨酸甲基转移酶PRMT3，可催化形成不对称二甲基精氨酸 (ADMA)。HSP60参与线粒体蛋白折叠过程，其对于维持线粒体稳态至关重要，如果线粒体未折叠或不正确折叠蛋白积累过多则会引起线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。
研究方法
研究结果
PRMT3高表达提示肝癌患者免疫治疗反应不佳（高表达，预后差）。通过分析TCGA数据中CD8+ T 细胞浸润水平，结合生存分析、多重免疫荧光，临床肝癌患者队列样本验证等方法，发现PRMT3与CD8+ T 浸润呈负相关关系，且高表达预后差，PRMT3高表达患者对PD-1/PL-1治疗应答不佳。
PD1单抗治疗诱导效应 T 细胞通过IFNγ-STAT1通路上调PRMT3。在接受PD-1单抗治疗后，PRMT3表达上调，并发现PRMT3上调依赖于CD8+ T 细胞的存在，CD8+ T 细胞可以促进IFNγ生成，激活STAT1通路。通过Chip-seq实验证明STAT1可与PRMT3启动子结合，STAT1激活后可促进PRMT3的表达上调。
抑制PRMT3，可促进免疫浸润并激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。靶向抑制PRMT3可降低小鼠肿瘤负荷、促进CD8+ T 细胞浸润，PRMT3抑制剂SGC707可诱导肿瘤CD4+ T、CD8+ T 细胞浸润增加。
PRMT3甲基化HSP60 R446位并诱导其多聚化。通过IP-MS分析发现，PRMT3可以与HSP60蛋白互作，通过评估非对称性二甲基精氨酸水平，证实PRMT3甲基化HSP60的精氨酸（R446）生成ADMA，而精氨酸甲基化能够维持HSP60多聚化，使其功能正常。
抑制HSP60-R446甲基化增强免疫浸润并激活 T 细胞免疫应答。PRMT3通过介导HSP60-R446的甲基化促进肿瘤，而抑制HSP60-R446甲基化可增强免疫细胞浸润并抑制肿瘤生长。
抑制PRMT3介导的HSP60精氨酸甲基化诱导mtDNA释放和cGAS/STING激活。抑制PRMT3可促进mtROS生成、线粒体膜电位改变，以及mtDNA释放，还能激活cGAS/STING通路。但是HSP60-R446甲基化会帮助肿瘤细胞维持线粒体稳态并抑制cGAS/STING通路，导致免疫抑制。
抑制PRMT3诱导的抗肿瘤免疫依赖cGAS/STING通路的激活。通过靶向抑制cGAS和STING，发现抑制PRMT3的抗肿瘤作用被削弱。说明通过抑制PRMT3的抗肿瘤作用依赖于cGAS/STING通路的激活。
抑制PRMT3增强肝癌的免疫治疗反应。通过抑制PRMT3能够促进PD1单抗对 T 细胞的浸润，从而增强免疫治疗应答。
四、总结
该研究首次将翻译后修饰（精氨酸甲基化）调控与线粒体未折叠蛋白反应结合，证实HSP60可维持线粒体稳态， HSP60 多聚化抑制促进mtDNA的释放，从而激活cGAS-STING通路。但是HSP60的甲基化位点（如K446）是否为核心功能位点还需验证，且未探讨PRMT3能否通过其他底物（如与STAT1结合）或通路间接参与免疫逃逸。
芒果之见：这篇论文为我们做生信课题提供了新思路和新方向。既往我们关注与癌旁相比肿瘤中高表达预后差的基因，这项研究则把治疗耐药表型加进来，关注免疫检查点抑制剂治疗患者中高表达预后差的基因，很棒的思路！值得我们学习和借鉴，比如其他肿瘤，比如化疗或放疗耐药，是否可以找到类似的靶点！
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