独家｜绿谷内部人士确认九期一断供，药效争议仍存

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蓝鲸新闻5月22日讯（记者 屠俊）近日，有媒体报道北京一家知名三甲医院出现阿尔茨海默病患者家属因无法获得甘露特钠胶囊（GV-971商品名"九期一"）处方而现场向药监部门反馈问题的情况。社交媒体上也出现多名患者反映，电商平台九期一出现涨价、断供现象。

"下了单后就说没货、药方审核不通过，给我强行退款，打了客服电话投诉，直接原地涨价。""他们全国断货了，网上没有卖出的库存都趁机涨价了。"有患者反映。

蓝鲸财经搜索电商平台，目前九期一售价普遍在500元/盒左右。而早在2022年1月1日起，甘露特钠胶囊通过医保谈判纳入《国家医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，价格从895元/盒降至296元/盒。

有绿谷内部人士向蓝鲸财经透露，目前甘露特钠已没有供应，2024年共销售213万盒。我们正与有关部门密切沟通，竭尽全力处理相关供货问题，以尽快满足患者的迫切治疗需求。

该款药物上市时是"有条件批准"，有业内人士猜测或许与换证审批有关。

近半数患者和家属不满治疗效果，多款上市药物存争议

2019年11月，国家药品监督管理局有条件批准了上海绿谷制药的甘露特钠胶囊（GV-971商品名"九期一"）上市注册申请，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

据悉，该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。

阿尔兹海默症（AD），被誉为世界上最困难的疾病之一。而根据2023年发布《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》（下文简称"《报告》"）中指出，目前，我国已成为全球阿尔茨海默病患病人数最多的国家， 患者人数近1000万人。据预测，到2050年阿尔茨海默病患者人数将在2765万~9194万之间，给老龄患者、家庭和社会带来沉重的负担。

治疗方面，阿尔茨海默病患者的治疗主要包括药物治疗以及非药物治疗(如危险因素控制、身体锻炼、认知训练等)。目前国内仅有五种药物获批用于治疗阿尔茨海默病，且这些药物只能短期控制症状，难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。

中国老年保健协会阿尔茨海默病分会（ADC）副主任委员、上海瑞金医院神经内科副主任王刚教授曾表示，相关报告显示，近半数的患者和家属对现有的阿尔茨海默病治疗效果并不满意，81.7%的患者和家属表示会主动询问医生使用创新治疗药物。由此可见，如何用上有效的治疗药物已成为患者和家属们最关心的问题之一。

事实上"九期一"虽然顺利上市，但业内对其疗效、临床试验设计等存在一定争议。

首先就是，在药监局公布的药品获批通报中，提及药品是"有条件批准"，要求"申请人继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据"，说明药品的安全性和有效性还存在疑问，临床上需要谨慎使用。

药物主要发明人耿美玉研究员的回应，甘露特钠的"有条件批准"是因为在新药申报资料中，关于大鼠长期（104周）致癌性试验虽然已经完成，且结果表明药物与致癌性没有任何相关性，但正式报告没有提交，因此获批的条件是三个月内提交正式的致癌性试验报告。

此外，九期一的三期临床试验仅持续36周（约9个月），而AD是一种慢性退行性疾病，通常需要更长期（如12-18个月）的观察才能确认药物对认知功能的持续改善效果。

对于疗效，绿谷方面向蓝鲸财经表示，自2019年甘露特钠上市以来，已累计惠及超过40万患者人次。根据甘露特钠上市后4期临床研究中期数据分析结果显示，该药物对于从未接受常规治疗药物（SOC）治疗的轻中度阿尔茨海默病患者，使用甘露特钠单药治疗1年后，患者的认知功能（ADAS-cog、MMSE）、日常生活能力（ADCS-ADL）均较基线持续改善。其中，认知功能分别较基线改善 0.83 分（ADAS-cog11量表）和 0.7分（MMSE量表），日常生活能力改善2.0 分（ADCS-ADL量表）。在安全性方面，甘露特钠在老年人常见伴发疾病及与老年人常用药物合并使用不存在潜在安全性风险。该研究终期数据结果计划今年下半年于相关国际学术会议公布和解读。

2022年1月1日起，甘露特钠胶囊通过医保谈判纳入《国家医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，价格从895元/盒降至296元/盒，降幅超 60%。2023 年，甘露特钠胶囊成功完成新版国家医保目录续约。自 2025年1月1日起，全国统一执行《国家药品目录（2024 年）》，甘露特钠胶囊仍在医保目录内。

根据药融云全国医院销售数据库，自2019年11月2日获批上市以来，甘露特钠胶囊国内医院端销售额以343.2%的年复合增长率快速增长，2022年国内医院端和零售端销售额分别达到1.70亿元、1.56亿元。

不仅是九期一，渤健/卫材联合开发的阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）于2021年获加速批准上市，成为首款可以延缓 AD 进展的药物，此前获批的相关药物仅可缓解患者痴呆的症状。

不过，aducanumab一经获批，争议就随之而来：两项 3 期临床试验结果互相矛盾，临床获益并不明确。而由于加速审批的过程争议极大，美国联邦医疗保险Medicare特别出台了——不是全面获批的β样淀粉蛋白抗体药，只支付临床试验里的药物费用的规定。该规定让Aducanumab经历了医药史上最迅速的上市到上市失败的过山车式转变。

九期一国际三期临床曾暂停实施，整体药物研发被学界称为"死亡谷"

"阿尔茨海默病病因未明，假说众多但无定论，主流假说是 β淀粉样蛋白（Aβ）假说，长期主导AD研究，认为Aβ沉积形成斑块是核心病因。但多项靶向Aβ的药物未能显著改善认知功能，提示Aβ可能仅是病理过程的早期环节，而非直接致病因素。" 复旦大学附属华山医院内分泌科吴晞副教授向蓝鲸新闻表示。

阿尔茨海默病的药物研发一直被学界称为"死亡谷"。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在AD上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率高达99.6%。

而九期一另一个被质疑的原因是，2022年5月13日，绿谷制药正式发布公告，证实九期一国际三期临床将暂停实施。2020年4月8日，其国际多中心3期临床研究申请获美国FDA批准。GV-971国际3期临床研究先后获11个国家/地区药品监管机构批准，在全球162家中心开展了多中心双盲安慰剂对照研究。截至2022年4月26日共筛选1308例，随机入组439例。其中北美入组257例，欧洲入组118例，中国入组64例。当时，绿谷曾称要在五年内进行新药全球注册申报。

对于该项临床试验暂停的主要原因，绿谷方面曾向蓝鲸财经表示：一是由于全球新冠疫情反复导致患者脱落率增加，导致研究质量降低，研究成本增加；二是由于全球经济大环境导致融资难度加大，销售现金流受疫情影响难以持续支出逐步扩大的临床研究资金需求，采取保守策略。

不过绿谷方面也曾向蓝鲸财经记者表示，绿谷将坚持GV-971的国际上市注册目标，在未来条件允许时重启GV-971国际临床研究。

华福证券的研报显示，由于研发门槛高，中国 AD 新药研发市场参与者较少，国内厂家研发目前主要聚焦抑制胆碱酯酶 (AChE)抑制剂和甲基-D-天冬氨 酸(NMDA) 受体拮抗剂，多处于临床早期阶段。包括通化金马的琥珀八氢氨吖啶片、 先声药业盐酸varoglutamstat片、 新华制药的OAB-14干混悬剂等。