CRISPR首次入局：65亿买张江小核酸

5月20日，靖因药业（Sirius Therapeutics）与CRISPR Therapeutics宣布达成战略合作伙伴关系，将携手推进siRNA疗法的联合开发与商业化进程。

双方将结合研发与产业化方面的互补能力相结合，共同开发并商业化下一代长效选择性抑制凝血因子XI（Factor XI，FXI）靶向小干扰RNA（siRNA）疗法SRSD107，用于治疗血栓及血栓栓塞性疾病。双方将以50-50的成本和利润分摊机制共同开发SRSD107，CRISPR Therapeutics将引领美国的商业化，靖因药业将负责大中华区的商业化。

根据协议条款，CRISPR Therapeutics将预付2500万美元现金和7000万美元股权投资，合计9500万美元现金及现金等价物作为首付款。靖因药业有资格获得超8亿美元的预付款和里程碑付款，潜在总付款超8.95亿美元（约合64.585亿元）。

此外，CRISPR Therapeutics将有权提名最多两个siRNA靶标进行研发，提供资助研究，并保留选择参与权，以领导临床开发和商业化。靖因药业将有资格获得里程碑式的付款，以及从高个位数到低两位数的分层版税。

01.

一年两次皮下注射，长效siRNA疗法聚焦血栓

此次合作交易的核心管线SRSD107为一款长效siRNA疗法，特异性靶向选择性抑制凝血因子XI（FXI）mRNA并抑制FXI蛋白表达，从而阻断内源性凝血途径并促进抗凝/抗血栓作用。

2019年，约有1790万人因心血管疾病死亡，这占全球死亡总数的32%。其中，85%为心脏病突然发作和脑卒中导致的死亡。数据显示，全球有四分之一的人死于血栓栓塞引发的疾病。

血栓形成是大多数心肌梗死、缺血性脑卒中、静脉血栓栓塞症的共同病理基础。因此，SRSD107的潜在适应症广泛，用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，如心肌梗死、缺血性中风和静脉血栓栓塞，以及肿瘤相关性血栓、接受血液透析的终末期肾病患者、因出血风险限制现有治疗手段的重大骨科手术人群。

FXI靶点在病理性血栓形成中起关键作用，但对正常止血功能的影响较小。通过靶向FXI，SRSD107有望在降低血栓事件发生的同时，显著减少出血风险，展现出有别于凝血因子X活性（FXa）抑制剂的治疗优势。SRSD107的设计具有每年两次给药的潜力。

临床前试验数据显示，单次皮下注射SRSD107，可降低外周血FXI浓度近100%，且持续时间可长达半年，同时未见出血。SRSD107兼具强效持久作用和良好的安全性，有望成为潜在的First-in Class和Best-in-Class新一代更安全的抗凝药物。

在2024年美国血液学会（ASH）年会公布的I期临床数据中，SRSD107表现出良好的安全性和耐受性，并观察到药效生物标志物相较基线的显著变化。在40名健康受试者中，皮下给药SRSD107在最高给药剂量下，FXI抗原及FXI活性的最大降幅超过90%，活化部分凝血活酶时间（aPTT）增幅超过100%（即aPTT比值＞2.0）。这表明SRSD107将更符合新型抗凝剂的需求特点，可在持续长时间内保持强效抗凝作用并降低出血风险。单次给药后的药效效应持久，维持FXI抗原及FXI活性近90%抑制状态时长超16周。

目前，SRSD107正在启动2期临床试验，旨在评估其在膝关节置换术患者中预防静脉血栓栓塞症（VTE）的安全性和有效性，为确认其抗凝临床获益及后续关键性试验的剂量选择提供临床科学依据。

02.

CRISPR Therapeutics首次入局小核酸，进一步押注心血管疾病

作为基因药物研发巨头，CRISPR Therapeutics首次布局小核酸药物，即靖因药业的siRNA平台。新闻稿中，CRISPR Therapeutics董事长兼首席执行官Samarth Kulkarni透露，这一合作将扩大其心血管药物组合、Sirius的siRNA平台补充了我们现有的能力，并扩展了治疗工具包，使我们能够开发更广泛的变革性基因药物。

这意味着，此次药物研发方向的拓展一方面是基于其近年来重点关注的心血管疾病领域。5月7日，CRISPR Therapeutics公布其体内肝脏基因编辑疗法CTX310的积极I期试验数据。CTX310靶向降解血管生成素样蛋白3（ANGPTL3），治疗高危血脂异常。

I期数据表明，CTX310实现了剂量依赖性降低ANGPTL3、TG和LDL-C水平。单次给药后，患者的ANGPTL3平均表达水平较基线下降最多达75%；甘油三酯（TG）水平在第30天时最高下降82%；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平在第90天最高下降81%。

由此初步数据来看，CTX-340有望成为针对ANGPTL3靶点的Best-in-class药物。竞争者包括礼来的siRNA药物solbinsiran（II期试验显示载脂蛋白B最高降低14.3%，TG降低50.3%，LDL-C降幅为12%～17%）及Verve Therapeutics的基因编辑疗法（近期研究显示LDL-C降低53%）。

尤其是，CRISPR体内基因编辑疗法有望为心血管患者提供“一针治愈”的解决方案。除此之外，CRISPR Therapeutics还拥有靶向脂蛋白（a）/Lp（a）的CTX320和靶向AGT x ALAS1的CTX-340。

值得关注的是，靖因药业也拥有一款用于治疗血脂异常的SRSD101，靶向胆固醇调节“明星靶点”PCSK9，目前处于临床I期阶段。临床前试验数据显示，SRSD101兼具强效持久降脂疗效和良好的安全性。

当CRISPR体内基因编辑和长效siRN疗法逐步跑出临床数据，长效性或将成为心血管创新药的下一个关键指标。

*封面来源：神笔PRO

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