Structure | 张政/鞠斌等揭示新冠病毒Omicron BA.1初始感染诱导的IGHV3-66公共家系抗体特征

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 张政／鞠斌 研究团队，在 Structure 杂志 发表了 题为 A distinctive IGHV3-66 SARS-CoV-2 neutralizing antibody elicited by primary infection with an Omicron variant 的 研究论文。该研究筛选了一株Omicron BA.1初始感染诱导的中和抗体，该抗体由IGHV3-66公共家系编码，能够高效中和BA.1；冷冻电镜技术（cryo-EM）揭示了该抗体独特的作用模式，为下一代抗体药物和疫苗设计提供了关键线索。

新冠病毒 Omicron突变株 严重逃逸了原始毒株 自然感染者和疫苗接种者的血浆和 诱导的 单克隆中和抗体， 而且病毒 还在不断进化。由于新冠病毒 Omicron 突变株与原始株 刺突蛋白 的差异较大，人群广泛接种基于 原始株 的新冠疫苗 后 ，再 接 受Omicron 病毒 刺激时，激活的大部分是 原始株 疫苗诱导的记忆B细胞，生成的抗体主要是靶向 突变株与原始株 之间的保守表位， 较难产生 Omicron 突变 株 特异性 的 中和抗体。Omicron 突变株 是否具有良好的免疫原性，能否有效诱导 出 中和抗体 ， 以及诱导的中和抗体有何作用特征仍有待探索。

该研究从一 名 未接种过新冠疫苗 、 只经历过一次Omicron BA.1初始感染的康复者体内分离出75株单克隆抗体， 并 从中筛选出一株独特的中和抗体ConBA-998。ConBA-998能够高效中和BA.1假病毒，而对 原始株 假病毒失活。该抗体 重链 由IGHV3-66 胚系基因 编码， IGHV3-66与 IGHV3-53 胚系 （ 二者 仅在FR1区有一个氨基酸差异） 是新冠病毒原始株 诱导 RBD抗体的 常见基因。该结果表明Omicron BA .1 具有良好的免疫原性， 可以诱导 出 高效的中和抗体。 该 研究进一步证明ConBA-998 抗体 与 刺突 蛋白结合后 ， 能够通过诱导S1亚基 的 脱落 来 发挥中和作用。

该研究利用cryo-EM技术解析了ConBA-998 Fab与BA.1 RBD复合物的结构（分辨率为3.41 Å），揭示了ConBA-998与受体ACE2重叠的作用表位以及与RBD相互作用的氨基酸残基。点突变假病毒中和实验 和 结构分析 发现 ，BA.1 RBD上R493Q、S496G、R498Q、Y501N 和 H505Y突变会通过电势排斥、相互作用力破坏、空间位阻 等 影响ConBA-998 抗体的 中和作用。 该 研究还将ConBA-998 抗体 与 原始株 诱导的IGHV3-53/IGHV3-66抗体进行了结合模式与作用表位的 综合 比较， 揭示 了ConBA-998 抗体 独特的作用特征。

该 研究 针对Omicron BA.1初始感染诱导的 一株 IGHV3-66 胚系 抗体 ， ConBA-998 ， 进行了功能和结构 的综合 分析，表明Omicron BA.1能够诱导 出 公共 胚 系编码的特异性 中和 抗体。 该 研究为开发精准针对新冠突变株的抗体药物 研究 提供了参考，有望在此基础上对抗体进行改造，作为未来应对新冠 突变株 疫情的战略储备。同时，通过揭示关键位点突变影响ConBA-998 抗体 中和活性的机制， 也可 为新一代疫苗的设计提供重要依据。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 张政教授 、 鞠斌特聘研究员 、刘磊主任医师 为 本文 共同通讯作者 ， 博士生范晴为本文第一作者 ，专职科研人员刘聪聪博士 在结构解析方面做出重要贡献 。

https://www.cell.com/structure/abstract/S0969-2126(25)00139-X

制版人：十一

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