上海
【导读】M2 型极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是导致胰腺导管腺癌（PDAC）预后不良的关键因素。尽管肿瘤微环境（TME）内的多种因素促成了它们的形成，但 PDAC 源性外泌体在这一过程中的作用仍不清楚。
5月15日，武汉大学中南医院研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Tumor-derived exosomal CCT6A serves as a matchmaker introducing chemokines to tumor-associated macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma”的研究论文，本研究中，通过瘤内注射模型和多组学分析，研究人员确定 CCT6A 是一种新型肿瘤来源的外泌体蛋白，它在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）M2 极化和胰腺导管腺癌（PDAC）预后之间起桥梁作用。与来自高表达 CCT6A 的 PDAC 的外泌体共培养会导致 TAMs 通过 PI3K-AKT 信号通路表现出更明显的 M2 表型。PDAC 细胞中 CCT6A 与这些趋化因子的相互作用也得到了相互作用组学数据的证实。此外，研究人员发现沉默 CCT6A 会消除 CD47 抗体免疫疗法的拮抗作用。研究结果表明，T 复合物蛋白环状复合物（TRiC）的亚基 CCT6A 在外泌体介导的趋化因子从 PDAC 向 TAMs 转移过程中起着牵线搭桥的作用。在体内，沉默 CCT6A 能有效增强 PDAC 对 CD47 抗体免疫疗法的敏感性。外泌体中的CCT6A可能是一个有前景的靶点，以改善PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07720-y#Sec25
背景知识
01
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是世界上最凶险、最致命的恶性肿瘤之一，5 年生存率低于 10%。预计到 2030 年，PDAC 将成为癌症致死的第二大原因。PDAC 通常在晚期才被诊断出来，因此只有 15% 至 20% 的患者能从根治性手术中获益。对于绝大多数患者而言，PDAC 对靶向治疗和免疫治疗具有耐药性，这些疗法仍是最后的治疗选择。
胰腺导管腺癌（PDAC）的特征在于其复杂且具有免疫抑制作用的肿瘤微环境（TME）。这种固有特性极大地限制了各种疗法的疗效。其微环境中存在大量的髓源性抑制细胞、T 细胞、肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞。其中，M2 型巨噬细胞及其相关信号通路在抑制适应性免疫、促进血管生成和加速肿瘤生长方面发挥着关键作用。因此，迫切需要找到有效的策略来研究胰腺肿瘤微环境。
研究成果
02
研究人员建立了小鼠皮下肿瘤模型，以评估本发现能否为免疫治疗策略提供信息。研究人员将小鼠胰腺癌细胞（KPC 细胞）稳定转染 CCT6A 靶向 shRNA 或无义 shRNA，并利用实验室先前开发的抗 CD47 纳米抗体进行治疗。值得注意的是，肿瘤生长曲线和最终肿瘤重量测量结果表明，在 CCT6A 敲低的肿瘤中，抗 CD47 纳米抗体的治疗效果优于无义对照组。此外，对病理染色的全面分析显示，在 CCT6A 敲低的胰腺癌中，抗 CD47 纳米抗体治疗更有效地减少了 F4/80+CD163+ TAMs 的浸润，并增加了 F4/80+CD86+ TAMs 的浸润。这些结果表明，本研究发现可能为指导 PDAC 治疗中的免疫治疗应用提供有价值的见解。
肿瘤细胞中 CCT6A 水平作为胰腺导管腺癌抗 CD47 抗体免疫治疗的预后指标
结论
03
在当前的研究中，研究人员证明了沉默 CCT6A 可消除胰腺导管腺癌（PDAC）来源的外泌体对抗 CD47 抗体免疫疗法的抵抗性。外泌体中的 CCT6A 可能是改善 PDAC 免疫抑制性肿瘤微环境的一个有前景的靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07720-y
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