Nature丨钱徐预、李明瑶、Christopher A. Walsh联合解码人类大脑皮层发育的空间蓝图

人类大脑皮层是感知、运动、记忆和意识的中枢。其复杂的结构源自两个空间维度的组织方式：垂直方向上分为六层神经元层，水平方向上划分为诸如前额叶、体感区、视觉皮层等 数十个 功能区域。尽管这些结构在成年脑中高度精细且功能特化，但在 人类胎儿 发育 时期 ，它们是如何 一 步步建立起来的，是神经发育领域的未解之谜。

2025 年 5 月，由哈佛医学院博士后 讲师钱徐预(Xuyu Qian)、宾夕法尼亚大学李明瑶(MingyaoLi)教授与 波士顿儿童医院 Christopher A. Walsh 教授合作领导的研究团队，在Nature在线发表题为

Spatial transcriptomics reveals human cortical layer and area specification

研究团队利用多重 RNA 原位杂交技术 MERFISH （ Multiplexed Error-Robust Fluorescence In Situ Hybridization ），构建了迄今为止最大规模的人类 发育 大脑皮层空间转录图谱，包括： 8 个不同皮层区域（如前额叶、初级视觉皮层等） ， 7 个胎儿发育时点（从早中期到 晚中期 妊娠） ， 超过 1800 万个空间定位单细胞数据点 。 在数据处理层面，团队开发并优化了适用于高密度 发育人脑 样本的深度学习细胞分割算法（基于改进版 CellPose 2.0 ），在单细胞尺度上精确还原了空间组织结构。 此外，研究还结合了 10X Visium 空间全 转录组 测序与单核 RNA 测序（ snRNA-seq ）数据，通过多模态整合分析，实现了对细胞类型、层级结构与区域边界的高精度解析。

人类大脑皮层由六层神经元层构成，但这些结构的建立时序和机制尚未完全明确。通过高分辨率的空间 转录组 分析，研究团队发现 ， 皮层神经元的层级身份在其迁移至位点并构建组织结构的同时即已被分子层面明确标记，远早于组织学上可以 观察到层结构 的阶 段。这一发现表明，皮层层级特化遵循严格的发育程序控制，分子特征的确立早于可视的结构差异形成，为理解神经元亚型的命运决定提供了新视角，也为发育相关疾病的早期干预提供可能窗口。

大脑皮层分为多个功能 区域 ，如前额叶、体感皮层和视觉皮层。长期以来，关于这些区域命运在胚胎期是否已经预设，神经科学界存在两种经典假说：原图模型（ protomap hypothesis ）：皮层区域化由早期的基因表达梯度决定；原皮层模型（ protocortex hypothesis ）：皮层初始相对均质，区域身份由后期外部输入（如丘脑投射） 在局部 塑造。

本研究发现， 在妊娠中期 ， 大多数皮层区域之间确实存在连续的基因表达梯度，支持原图模型，即皮层在早期神经发生阶段已初步 “ 划区 ” 。然而，团队也在如 V1 （初级视觉皮层） 与 V2 （ 次级视觉皮层 ） 之间观察到 突然 的基因表达断点，形成清晰的区域边界，揭示这些区域并非完全渐变。这一清晰的分子边界支持了原皮层模型，提示某些区域的形成可能依赖后期的外部信号进一步精细调控。 值得强调的是，这种明确的区域边界在 胎龄约 20 周时 即已存在，远早于传统认为需要出生后感知输入才形成边界的时间点。

本研究提出一个新的整合视角： “ 原图 ” 与 “ 原皮层 ” 模型并非相互排斥，而可能在不同皮层区域中分别发挥主导作用，体现出人类大脑发育区域化的多样性与复杂性。

在各大脑皮层区域中， V1 表现出独特的早期发育特征。研究识别出一类 V1 特有的 第四层（ L4 ） 兴奋性神经元亚型，其在妊娠中期（大约 20 周 ）就已 高表达 多种与突触形成相关的关键基因 ，早于其他区域的 类似亚 型 。 这一突触发生程序的 超前启动 表明， V1 不仅在结构层 面具备 清晰分界，其功能成熟度也可能显著领先于其他皮层区域。

这项发现提示，不同皮层区域可能按照 “ 结构 — 功能同步 ” 的时序程序差异化发育，这为理解感觉系统的早期建构，以及与感觉相关的发育性疾病（如视觉皮层相关癫痫、自闭症等）提供重要基础。

本研究为人类皮层区域化和层级特化的时间与空间规律提供了前所未有的细胞与分子分辨率，也为理解多种神经发育疾病（如自闭症、癫痫和皮层发育障碍等）的起源机制提供了基础参照。 研究 借助空间 转录组 技术，为构建人类大脑发育的完整空间图谱奠定坚实的基础。这项工作不仅为理解皮层如何在时间和空间上逐步建立提供了新视角，也为后续探索神经发育障碍相关基因如何扰乱这一过程搭建了技术平台。

钱徐预 博士将于今年冬季在宾夕法尼亚大学医学院与 费城 儿童医院启动独立实验室，担任终身 轨 助理教授（ tenure-track Assistant Professor ）。其研究将聚焦于人类大脑皮层的发育与疾病机制，结合人脑组织空间组学（ spatial omics ） 与脑类器官 （ brain organoids ）等 前沿人 源系统方法。

近期会 面向全球招募博士后与研究助理，欢迎对相关研究方向感兴趣的申请者申请。

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