上海
缩宫素（oxytocin），作为一种促进“社交”的激素，一直是孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）治疗的“明星候选药物”。2003年有研究首次报道了缩宫素可改善ASD或阿斯伯格综合征（Asperger syndrome）患儿的刻板行为，提示缩宫素对ASD的核心症状具有治疗潜力。随后的多项临床研究进一步支持了缩宫素治疗能够有效改善患儿的孤独症行为表型。然而，2021年的一项大规模临床试验显示，每天给予缩宫素喷鼻给药长期治疗未能显著改善ASD患儿的临床症状，这为缩宫素的临床应用带来了挑战，因而亟待深入阐明缩宫素促进社交行为发育的关键期及其确切神经机制。
近日，Advanced Science在线发表了张骑鹏/朱景宁/张潇洋/李靓团队合作的题为：Oxytocin Improves Autistic Behaviors by Positively Shifting GABA Reversal Potential via NKCC1 in Early-Postnatal-Stage的研究成果。
运用基因敲除小鼠模型进行的研究业已揭示，无论是缩宫素基因敲除小鼠还是缩宫素受体基因敲除小鼠均可表现出孤独症样行为，提示缩宫素信号异常在ASD发生发展中具有重要作用。但由于该策略的基因敲除发生在受精卵阶段，因此无法回答缩宫素信号究竟在何发育阶段发挥关键作用。而运用经典病毒表达策略对出生后动物进行光遗传学或化学遗传学操控又受限于病毒表达时间，只能观察出生后发育晚期操控缩宫素能神经元的影响。因此，针对这一问题，南京大学张骑鹏等团队通过将Oxytocin-IRES-Cre小鼠与DIO-hM4Di-mCitrine或DIO-hM3Dq-mCherry 小鼠交配，构建了缩宫素能神经元特异性化学遗传学小鼠，解决了从出生后当天及各发育时期均可特异性操控缩宫素能神经元活动的技术难题。通过这一新策略，研究团队发现，在出生后发育早期（出生后1-7天），而非发育晚期（出生后21-27天），特异性抑制缩宫素能神经元可导致社交障碍和重复刻板行为等孤独症样表型。
值得注意的是，这一发现与丙戊酸诱导和Fmr1基因敲除的两种经典ASD模型小鼠脑中缩宫素水平仅在出生后发育早期（出生后第1周）异常降低，而在发育晚期及成年阶段均无显著变化的现象相一致。进一步研究揭示，发育早期的缩宫素缺乏与ASD模型小鼠出生后的GABA极性转换障碍相关。在神经系统发育早期，GABA能信号会经历从兴奋性效应到抑制性效应的极性转换，这一过程对神经系统结构与功能的正常发育至关重要。然而，出生后早期，ASD模型小鼠的GABAA受体逆转电位较正常小鼠的GABAA受体逆转电位更负，并伴有Na+-K+-2Cl-共转运体（NKCC1）的表达下调（影响Cl-平衡电位）。若在该关键期内进行缩宫素干预，不仅可以恢复NKCC1表达和GABAA受体逆转电位，还能显著改善模型动物的孤独症样行为。然而，若错过此窗口期，在发育晚期进行缩宫素干预则不能产生改善效应。
图片选自论文graphical abstract
这项研究为理解ASD的发病机制，特别是缩宫素在神经系统发育中作用的关键期，提供了重要视角，并可能对未来缩宫素的临床应用具有指导价值。实际上，目前对ASD患儿的确诊最早也要2至3岁，而开展治疗往往就更晚，这很可能已经错过了有效干预的关键期，并很可能是为何缩宫素干预临床试验结果不一致的原因。尽管该研究提示了ASD缩宫素早干预的重要性乃至预防性干预的可能性，但其临床早干预的有效性和安全性仍需进一步深入研究。
该研究由南京大学生命科学学院张骑鹏、朱景宁、张潇洋和李靓教授团队合作完成，博士研究生王子慧为第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202415432
制版人：十一
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