上海
慢性病毒感染是人类健康的重大威胁。免疫系统在机体抗感染和抗肿瘤过程中发挥核心作用。在慢性病毒感染条件下，由于病毒不能被彻底清除，病毒抗原的反复刺激导致T细胞进入一种功能异常（dysfunction）或耗竭（exhaustion）的状态。 耗竭T细胞（TEX细胞）表现为增殖和杀伤功能下降，同时伴随免疫抑制性受体表达上调（如PD-1，LAG-3和TIM-3等）。尽管T细胞耗竭可防止免疫病理损伤，但也削弱了抗病毒免疫应答。前体耗竭T细胞（TPEX）是维持T细胞应答的关键，其具有自我更新能力，能产生具有杀伤功能的效应T细胞，并且是对PD-1免疫检查点阻断剂响应的关键细胞群。因此，深入理解TPEX的生物学特性，尤其是鉴定能强力调控TPEX分化和维持的因子，对于逆转T细胞耗竭和应对慢性感染和癌症至关重要。
近日，清华大学基础医学院彭敏团队和药学院李寅青团队合作在
Journal of Experimental Medicine杂志发表了题为
BCOR and ZC3H12A suppress a core stemness program in exhausted CD8
T cells的研究论文。研究团队发现，在慢性病毒感染过程中同时敲除耗竭T细胞中BCOR和ZC3H12A两个基因，可释放TPEX中的一个核心干性程序，从而增强TPEX细胞的干性和功能。该研究为逆转慢性病毒感染中T细胞耗竭提供了新靶点
研究团队利用慢性LCMV感染模型，发现表观遗传调控因子BCOR和RNA结合蛋白ZC3H12A协同抑制了TPEX的产生。敲除这两个基因的耗竭T细胞（简称TBZEX）展现出惊人的变化：其扩增能力提升数百倍，且能持续清除病毒。
此外, 该团队进一步构建了BCOR 和 ZC3H12A 在 T 细胞中的条件性敲除小鼠，并发现 BCOR 和 ZC3H12A 通过协同抑制内源性T细胞的扩增和效应功能来保护小鼠免受慢性病毒感染造成的致死性免疫病理损伤。
机制上，TBZEX细胞激活了一个未知的核心干性程序。该干性程序以约216个基因的高表达为特征。除了已知参与调控干性的TCF1和LEF1等因子外，该研究还发现了一组此前未被报道的因子（包括PDZK1IP1、PIM2和POU2F2等）对耗竭T细胞的关键调控作用。其中，POU2F2（一种T细胞中罕有研究的转录因子）表现尤为突出，过表达POU2F2显著促进TPEX的干性和扩增，有效降低被感染小鼠的病毒载量，是逆转T细胞耗竭的关键因子。
综上所述，该研究揭示了TPEX中一个受BCOR和ZC3H12A调控的核心干性程序，抑制BCOR和ZC3H12A表达后该干性程序得到释放，能够显著逆T细胞耗竭，增强T细胞抗慢性病毒感染能力。该研究为预防和逆转T细胞耗竭提供了新思路和多个新靶点。
清华大学基础医学院彭敏副教授和药学院李寅青副教授为该论文的共同通讯作者。清华大学基础医学院博士生许靖、药学院博士生贾泽然和基础医学院博士后赵小翠为该论文共同第一作者。
https://rupress.org/jem/article/222/8/e20241133/277913/BCOR-and-ZC3H12A-suppress-a-core-stemness-program
制版人：十一
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