灵敏度超60%！复旦大学中山医院为癌症术前评估找到新生物标志物

【导读】尽管新辅助化疗和免疫疗法在治疗食管鳞状细胞癌（OSCC）方面显示出希望，但长期生存数据有限。

5月15日，复旦大学中山医院团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“Perioperative nivolumab and chemotherapy in locally advanced squamous cell carcinoma of the oesophagus: a randomized multicentre phase 2 study with circulating tumor DNA dynamics monitoring”，本研究中，研究人员发现围手术期使用纳武利尤单抗联合化疗是系统性治疗局部晚期可切除口腔鳞状细胞癌的一种可行且安全的选择。通过循环肿瘤 DNA 监测微小残留病灶，可能有助于以系统性方式评估辅助治疗的效果和进行预后评估，具有潜在价值。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02332-8#Sec14

背景知识

01

食管癌在全球范围内构成重大健康风险。东亚地区的发病率在世界范围内居首，男性和女性皆是如此，其中食管鳞状细胞癌（OSCC）是最常见的组织学亚型。对于局部晚期可切除的 OSCC，标准治疗方法是新辅助放化疗（nCRT）联合手术，其生存率高于单纯手术。然而，JCOG1109 试验和我们的 CMISG-1701 三期临床试验表明，尽管 nCRT 在局部肿瘤控制方面更优，但在总生存期（OS）方面，其效果并不显著优于新辅助化疗（nCT）。这表明改善全身治疗可能有助于提高长期生存率。在东亚地区，nCT 已被广泛采用，并取得了显著成效，尤其是对于无法进行放疗的多发淋巴结转移患者。免疫疗法的出现彻底改变了食管癌的治疗格局。免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗晚期或转移性食管癌方面效果显著。因此，将 ICIs 与 nCT 联合使用可能会改善全身治疗的生存结果。

将新辅助化疗（nCT）与抗 PD-1 抗体纳武利尤单抗联合使用，已提高了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的病理完全缓解（pCR）率，并延长了总生存期（OS）。然而，在食管癌领域，新辅助免疫治疗（nIT）的有效性仍在研究中，尚需更多确凿的数据。2019 年开展的首个将纳武利尤单抗与 nCT 联合使用的初步试点研究纳入了 16 名 II/III 期食管/胃食管交界处（E/GEJ）癌患者，病理完全缓解率为 40%。NICE 二期试验更新了其两年随访数据，显示两年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别为 78.1% 和 67.9%。中国首个将免疫检查点抑制剂（ICI）与 nCT 联合使用的三期试验 ESCORT-NEO/NCCES01 报告了初步结果，ICI 加 nCT 组的病理完全缓解率分别为 28.0% 和 15.4%，显著高于 nCT 单药组的 4.7%，达到了主要病理完全缓解终点。然而，无事件生存期（EFS）的数据尚不成熟。

循环肿瘤 DNA 标志物状态及纵向监测与预后和辅助治疗效果相关

02

研究人员在 R0 切除术后两个月内共收集了 43 份血浆样本，作为分析的基准时间点；其中 11 份（25.6%）检测出循环肿瘤 DNA（ctDNA）呈阳性。基准时间点 ctDNA 阳性的患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著更差（P < 0.001；风险比（HR）为 10.89，95%置信区间（CI）为 3.22 至 36.83）。在非 pCR 患者中，基准时间点 ctDNA 阳性的患者 DFS 和 OS 显著更差。即使在调整了临床混杂因素后，基准时间点的 ctDNA 状态仍被确认为 DFS 的独立预后因素（P < 0.001）。基准时间点的 ctDNA 状态在预测复发方面比术前 ctDNA 状态具有更高的阴性预测值（0.88 对 0.8）和阳性预测值（0.73 对 0.62），表明其为 DFS 的精确预后生物标志物。

通过标志性的微小残留病（MRD）状态进行预后预测

结论

03

总体而言，研究发现支持了微小残留病灶（MRD）作为预测长期生存结果的替代终点的潜力，不过检测灵敏度至关重要。为提高灵敏度所做的努力主要集中在体外改进方面。研究人员开发了两种静脉注射的预处理剂，它们能在体内暂时减缓游离 DNA 的清除速度，从而提高小鼠体内小肿瘤的循环肿瘤 DNA 浓度，并将检测灵敏度提高 60% 以上。然而，在不同平台间标准化循环肿瘤 DNA 检测、控制高昂成本以及解决伦理问题等方面仍存在挑战。

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02332-8

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