滴血验癌新思路：西湖大学高晓飞团队首创基于红细胞内DNA的多癌种液体活检技术

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，成熟的红细胞（RBC）是人体内唯一没有细胞核的血细胞，然而，红细胞在成熟过程中会留下一些独特的 DNA “记忆碎片”，这些碎片包含了细胞分裂时错误产生的染色体片段（微核）、线粒体 DNA 残留，以及应激损伤导致的特殊断裂位点。

近日，Cell Research期刊发表了一项突破性研究——系统性分析红细胞内残留 DNA（rbcDNA），首次建立了多癌种 rbcDNA 检测模型，只需 1-2 毫升血液，即可准确识别多种早期癌症，这项研究开创了无创癌症液体活检新范式，让“滴血验癌”迈出关键一步。

该研究以： DNA remnants in red blood cells enable early detection of cancer 为题，于 2025 年 5 月 9 日发表在了Cell Research期刊， 西湖大学高晓飞研究员为论文通讯作者 ，高晓飞实验室 博士生孙浩博、姚星云为论文共同第一作者。

癌症是全球第二大死亡原因（仅次于心血管疾病），其发病率和死亡率呈上升趋势。癌症的早期发现能显著提高患者的生存率，然而，由于缺乏有效的筛查手段，大多数癌症在晚期才被确诊。

液体活检技术，尤其是基于游离循环 DNA（cfDNA）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）的方法，在非侵入性癌症检测方面展现出了前景。然而，早期癌症中 ctDNA 含量有限、其在血液中的半衰期短以及克隆性造血和非癌组织中的体细胞突变带来的干扰，给诊断疗效带来了重大挑战。这些局限性凸显了对更稳定、更可靠的早期癌症检测生物标志物的需求。

细胞质DNA（cytoDNA），包括微核（MN）、线粒体DNA（mtDNA）、细胞质染色质片段和反转录转座子，因其异常激活先天免疫信号通路，已成为癌症的重要驱动因素。近期的研究突显了其在衰老以及年龄相关病理学中的作用，涵盖了心血管功能障碍、神经退行性疾病以及肿瘤发生。

cytoDNA 在免疫激活和疾病进展中的这些作用突显了其作为早期疾病检测生物标志物的潜力。尽管 cytoDNA 在疾病中的潜在作用已得到充分认可，但其与疾病进展或临床结果之间的关系，在很大程度上仍不清楚。

众所周知，成熟的红细胞（RBC）没有细胞核，然而，越来越多的证据表明，在红细胞脱核后，其内部仍有 DNA 残留。早在 1890 年，科学家就首次在哺乳动物红细胞中观察到了微核（MN）。红细胞中 MN 的形成可自发产生，也可在造血干细胞/祖细胞（HSPC）或红系前体细胞的有丝分裂阶段因应激损伤而形成。

实体瘤可通过分泌调节造血干细胞/祖细胞（HSPC）分化、动员及基因组稳定性的信号因子，对造血功能产生远程影响。外来压力（例如有毒物质或辐射）会在个体一生中导致 HSPC 中 DNA 损伤的累积，这通常会在终末分化的造血细胞中显现出来。这些观察结果表明，红细胞内残留 DNA（rbcDNA）可能作为一种生物标志物，反映全身性应激反应和疾病状态。

在这项新研究中，研究团队对健康个体和癌症患者成熟红细胞内残留 DNA （rbcDNA）进行了分析，揭示了早期实体瘤患者相比健康个体的 rbcDNA 的基因组特征存在明显差异，这些变化可作为肿瘤相关 rbcDNA 特征，具有作为高精度癌症早期检测的潜力。

研究亮点：

• rbcDNA 平均长度达 4253bp（相比之下，cfDNA仅167bp），rbcDNA 更稳定易检测；

• 采用三步纯化技术，彻底排除白细胞 DNA 干扰；

• 建立全球首个 rbcDNA 基因组图谱数据库；

如何实现“滴血验癌”？

研究团队分析了 412 份样本（236个健康个体 + 174 个早期结直肠癌患者），发现——

1、癌症指纹区域：结直肠癌患者存在 246 个特征性 DNA 区域，86% 的区域与健康人群显著不同，包括 Chr6、Chr11 等高发区域。

2、AI 诊断模型：研究团队精选了 16 个关键区域构建了 XGBoost 模型。检测性能：

• 早期结直肠癌灵敏度 94%（I期89%、II期100%、III期91%）；

• 特异性达 96%；

• 对进展期腺瘤检出率达 85%。

3、多癌种检测：肺癌/胃癌/乳腺癌/甲状腺癌联合检测，整体灵敏度 93%，特异性 96%，组织溯源准确率 72%。

整个检测流程仅需 1–2 mL 外周血，实现了“滴血验癌”，且检测流程操作便捷、无创高效，为多癌种的早期检测提供了一种全新的解决方案。

科学背后的“蝴蝶效应”

通过 APC 基因突变小鼠模型，研究团队揭示了肿瘤远操纵骨髓造血干细胞、驱动 rbcDNA 特征形成的机制：

• 肿瘤远程操控：肠道肿瘤分泌 IL-18，引发骨髓造血干细胞的 DNA 损伤；

• 激活关键转录因子 NR4A1：IL-18 激活 NR4A1，促进染色体不稳定区域断裂，而阻断 IL-18 可使 DNA 损伤减少60%；

• 持续炎症：短期炎症（例如结肠炎）不触发 rbcDNA 特征，需肿瘤持续刺激至少 10 周时间才会触发。

技术优势与临床前景

该研究首创性地将 rbcDNA 作为新型生物标志物，用于液体活检，其具有几项显著优势：

样本量低：红细胞含量丰富，只需 1-2ml 静脉血即可完成检测；

稳定性高：rbcDNA 封存于红细胞内，外源干扰少，不易降解；

成本更低：相比 cfDNA 测序，成本显著降低；

机制创新：rbcDNA 反应了肿瘤远程调控骨髓造血干细胞所引发的染色体不稳定性，在肿瘤早期形成可识别的分子特征；

性能优越：能够高灵敏度、高特异性检测多种实体瘤。

总的来说，这项研究系统揭示了 rbcDNA 的形成机制和分布特征，首次建立了多癌种的 rbcDNA 检测模型，开创了无创癌症液体活检新范式。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01122-7