Nature Genetics丨构建首个人类内胚层多器官类器官单细胞图谱

类器官（organoid）是一种在体外模拟器官发育与功能的三维细胞培养体系，依赖于干细胞或组织来源细胞的自组织与分化能力，能够重构高度仿生的微型器官模型【1】。近年来，类器官广泛应用于疾病建模、药物筛选、精准医疗与再生医学等领域，成为推动生命科学和转化医学发展的关键技术平台【2】。然而，由于类器官系统本身的复杂性及其培养方法的多样性（如干细胞来源、培养方法、培养时长和目标器官类型等），目前缺乏系统性的大规模比较研究。例如，尚不清楚哪种干细胞来源或培养方法能生成更具生理相关性的类器官。

2025年5月12日，瑞士罗氏人类生物学研究所（Institute of Human Biology, Roche）与瑞士巴塞尔大学生物中心（Biozentrum, University of Basel）J. Gray Camp团队，德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心（Helmholtz Munich）Fabian Theis团队，以及瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）Barbara Treutlein团队合作，在Nature Genetics发表了题为

An integrated transcriptomic cell atlas of human endoderm-derived organoids

在该研究中，作者整合了来自9种人类内胚层器官（包括肺、肝、胃、胰腺、小肠、大肠、食管、前列腺和唾液腺）和3种干细胞来源（多能干细胞PSC、胎儿干细胞FSC、成人干细胞ASC）的218组类器官单细胞转录组数据，涵盖近100万个细胞，构建了首个多器官类器官细胞图谱（HEOCA）。这是迄今最大规模、最系统的类器官单细胞数据整合工作。

为评估HEOCA中类器官细胞状态与真实组织的相似性，研究者将类器官数据与已有的人体胎儿及成体器官图谱【3,4】进行比对，并使用标签转移等方法判定细胞是否为预期目标器官细胞（“on-target” 或者“off-target”）。结果显示，PSC来源类器官中on-target细胞比例最低，而FSC和ASC来源类器官表现出更高的on-target比例，尤其在肠道和肺等器官中更为清晰。进一步通过细胞邻域图相似度分析，研究发现ASC来源类器官与成体组织最为接近，PSC类器官则更接近胎儿组织，FSC来源处于两者之间。回归分析表明，相似度主要受干细胞来源和研究发表单位影响，而与测序平台或样本数量无关。此外，研究还基于目前数据量较为丰富的肠道与肺，进一步构建了两个单器官级别的子图谱：肠道类器官图谱（HIOCA）和肺类器官图谱（HLOCA）。系统比较了不同干细胞来源类器官在细胞组成、成熟状态及其与原组织相似性等方面的异同。

为促进该类器官数据的进一步利用，研究团队开发了名为 sc2heoca 的工具包，用于将新产生的类器官单细胞数据整合进HEOCA图谱并评估其与组织图谱内已有的类器官数据的相似度。该工具支持多种分析功能，包括：判断细胞是否为目标组织类型（on/off-target）、评估细胞成熟程度、基于最近邻的样本映射、标签转移注释、计算与参考图谱的差异表达等。研究者使用该工具对多种类器官培养策略、细胞因子刺激实验和疾病模型进行了系统评估。在一项验证性实验中，研究者基于图谱预测TNF信号可促进小肠类器官中M细胞的分化。随后，在ASC来源的回肠类器官中添加TNFα与RANKL处理6天，并进行scRNA-seq分析。HEOCA比对结果显示，处理组中M细胞的比例由0%显著升高至34.92%，验证了该预测并由平台分析结果成功再现。此外，他们还使用多个新发表的数据集（包括大肠类器官芯片与肺类器官）验证了方法的稳定性和通用性。HEOCA图谱为类器官研究提供了强有力的参考框架，其应用范围涵盖类器官模型评估、扰动实验响应分析、疾病状态识别与药物靶点筛选。在炎症刺激等扰动实验中，HEOCA成功识别出类器官的特异与共通响应，并与炎症性肠病（IBD）患者组织样本高度一致，进一步验证了类器官模型模拟疾病状态的能力。在结直肠癌、慢阻肺等疾病模型中，HEOCA也帮助识别了疾病特异性细胞亚群及其分子特征。

总之，本研究构建了首个多器官类器官细胞图谱，并展示了该图谱在评估类器官模型、识别扰动通路以及探索人类生物学发生过程中的广泛应用潜力。HEOCA为类器官研究提供了一个技术和生物学上高度多样化的参考框架，不仅有助于深入理解类器官的发育机制，还能推动精准医学和疾病建模的发展。该图谱为类器官的优化策略和应用奠定了坚实的基础，并为相关领域的未来研究开辟了新的方向。

该研究的第一作者为Camp和Treutlein课题组的博士后许泉（兼共同通讯作者）以及Theis课题组的博士后Lennard Halle。Camp、Treutlein和Theis三位为共同通讯作者。

https://www.nature.com/articles/s41588-025-02182-6

制版人： 十一

参考文献

1. Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, et al. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche.Nature.2009;459: 262–265.

2. Zhao Z, Chen X, Dowbaj AM, Sljukic A, Bratlie K, Lin L, et al. Organoids.Nat Rev Methods Primers.2022;2. doi:10.1038/s43586-022-00174-y

3. Tabula Sapiens Consortium*, Jones RC, Karkanias J, Krasnow MA, Pisco AO, Quake SR, et al. The Tabula Sapiens: A multiple-organ, single-cell transcriptomic atlas of humans.Science. 2022;376: eabl4896.

4. Yu Q, Kilik U, Holloway EM, Tsai Y-H, Harmel C, Wu A, et al. Charting human development using a multi-endodermal organ atlas and organoid models.Cell.2021;184: 3281–3298.e22.

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