6大常见免疫治疗不良反应如何处理？大咖详解临床管理应对策略

*仅供医学专业人士阅读参考

一文总结：免疫治疗早期诊断、分层治疗关键点

近几年来，免疫治疗由于在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目，虽然免疫治疗疗效确切，但是免疫系统涉及器官多，将会导致危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。对于肿瘤科医生而言，治疗irAE是临床必须掌握的内容。

“医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授，为大家总结irAE的治疗策略！

早期诊断很重要

免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗机制有所不同，旨在解除免疫系统抑制状态，通过增强免疫系统功能产生疗效。目前免疫治疗所用药物多为免疫检查点抑制剂，主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4靶点。

据相关统计数据显示，在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，irAE发生率为8%-27%，CTLA-4抑制剂的患者中，irAE的发生率为54%。

洪教授说道，“正所谓成也萧何，败也萧何。正是免疫治疗通过增强淋巴细胞活性，从而提高免疫疗效，导致身体各个部位都有可能产生irAE。”

免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，如引起患者全身多系统、器官产生严重的不良反应。首先，临床上需要提高对于免疫不良反应的认识，早期鉴别非常重要。并且irAE在人体各系统好发时间不尽相同，当临床上遇到不常见irAE，建议采用多学科团队（MDT）协作。

以常见irAE肺炎为例，当影像学提示炎症时，不能单纯的诊断为irAE，还需要和其他疾病进行诊断鉴别。第一，判断是否是肿瘤病情进展所导致，如癌性淋巴管炎。第二，鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎。第三，鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎。在此过程中，包括肿瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在内的多学科专家协作非常重要。

其次，我们还需要提高患者及家属对irAE的认识。患者和家属是irAE第一感知者，只有当他们察觉到不适时，及时和医生沟通，才能更好地诊断irAE，及时治疗。

分层治疗

大多数irAE可以通过暂停给药，或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转，不推荐通过药物减量治疗irAE，目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级，不同级别的治疗方案如下图1所示。

图1.免疫相关不良反应的处理原则

同时，洪群英教授强调：“发生irAE后，需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗，重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时，可在密切观察下继续使用免疫治疗；当irAE为3级时，可考虑暂时停用免疫治疗，后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时，立即停用免疫治疗，后续不再考虑免疫再挑战。”

常见irAE的具体应对方法

当临床遇到累及不同器官的irAE，临床表现不同，治疗原则也有所区别。

▌肺炎：

1级：无症状，只有影像学改变，病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累

处理方式：酌情推迟免疫治疗，密切随诊，如若恶化，按2级或3/4级处理

2级：轻中度新发症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），病变累及多于1个肺叶或25%～50%的肺脏受累

处理方式：暂停免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1～2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。

3/4级：严重新发症状（新出现缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困难；ARDS）

处理方法：停止免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d，减量时间至少8w。

▌皮肤毒性：皮疹处理——分级治疗

1级：皮疹＜10%体表面积，伴有或不伴有症状。

处理方式：避免皮肤刺激和暴露，推荐使用局部润肤剂，局部外用激素类软膏（弱效）每天1次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。

2级：皮疹覆盖10%~30%体表面积。

处理方式：避免皮肤刺激和暴露，局部外用激素类软膏（中强效）每天1～2次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。

3级：皮疹覆盖＞30%体表面积或2级伴随大量症状。

处理方式：停用免疫治疗，局部外用强效激素类软膏，开始激素治疗（轻度：0.5~1mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天，后逐渐减量；重度：0.5~1mg/kg甲泼尼龙iv，症状改善后改为口服，后逐渐减量），恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。

4级：皮疹蜕皮＞30%体表面积，伴随红斑、紫癜、丘疹等。

处理方式：1~2mg/kg甲泼尼龙iv，协同专科治疗，终止免疫治疗。

▌甲状腺功能异常

甲减处理方式：甲状腺素0.5-1.5μg/kg，继续免疫治疗。

甲亢处理方式：普萘洛尔或阿替洛尔控制症状，疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量，如仍感不适，暂停免疫治疗，待症状控制后重新开始。

▌垂体炎

所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测，并进行MRI排除脑转移。

轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛。

处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。

中度症状：头痛但无视觉障碍；或乏力情绪改变但血流动力学稳定，无电解质紊乱。

处理方式：暂停免疫治疗，随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。

重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。

处理方式：暂停免疫治疗，随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。

▌肝毒性

1级：ALT或AST＞1-3×ULN

处理方式：继续免疫治疗，1周内复查肝功。

2级：ALT或AST3-5×ULN

处理方式：暂停免疫治疗，并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d泼尼松龙，改善后减量，可继续使用免疫药物。如果情况未改善，增至2 mg/kg/d泼尼松龙，并且永久停用免疫药物。

3级：ALT或AST5-20×ULN

处理方式：永久停用免疫药物，并且使用激素治疗，初始剂量1~2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。

4级：ALT或AST＞20×ULN

处理方式：永久停用免疫药物，并且使用激素治疗，初始剂量2mg/kg/d泼尼松龙或其他等效药物。

▌胃肠道毒性

不伴有严重腹泻的患者接受抗腹泻治疗、补液及补充电解质治疗，可继续应用免疫治疗。

每日持续腹泻水样便次数＞4-6次，或伴有腹痛、血便，应该暂停免疫治疗，停用免疫治疗，同时接受全身糖皮质激素治疗（静注甲泼尼松龙1~2mg/kg/d）。

专家简介

洪群英 教授

• 复旦大学附属中山医院主任医师、副教授

• 复旦大学附属中山医院呼吸科副主任

• 中华医学会呼吸病分会肺癌学组委员

• 中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员

• 中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专业委员会委员

• 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常委

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

• 中国老年医学学会呼吸病学分会肺部肿瘤学术工作委员会委员

• 上海市抗癌协会肺癌专委会常委

• 上海市医师协会呼吸医师分会委员

• 上海市医师协会内科医师分会委员

• 上海市医学会肺科学会肺间质病学组委员、副组长

本文审核：复旦大学附属中山医院 洪群英

责任编辑：Sheep

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