有望治疗多种致命癌症！精准响应肿瘤微环境的新型ADC来了

编者按：受体酪氨酸激酶样孤儿受体2（ROR2）是一种具有重要临床意义的新型肿瘤相关抗原，其在多种缺乏有效治疗手段的恶性肿瘤中过表达，并且表达水平与疾病进展和不良预后密切相关。不过，目前针对ROR2的在研药物有限，这一治疗领域存在未满足的临床需求。

近期，一项发表于

mAbs

ROR2是I型跨膜受体ROR家族成员之一，能够激活经典与非经典Wnt信号通路，在胚胎发育进程中发挥重要作用。近年来研究发现，ROR2在骨肉瘤、肾细胞癌、黑色素瘤等多种肿瘤组织中高表达。在这些癌症类型中，ROR2的高表达往往与疾病进展至晚期阶段以及预后不良紧密相关。鉴于与癌症侵袭性增强的关联性，ROR2成为极具潜力的癌症治疗靶点。

在这项研究中，研究团队运用条件性活化生物制剂（CAB）技术，设计出了条件激活型ADC分子BA3021。

所谓条件性激活，利用的是肿瘤微环境（TME）的酸性特征。BA3021由特异性靶向ROR2的工程化抗体，通过可裂解连接子与细胞毒性载荷MMAE偶联而成，该分子能够精准响应TME的pH特性。在正常生理条件下，BA3021对目标抗原的结合力极低；而在酸性（pH 5.3~6.7）的TME中，其结合亲和力显著增强，这种特性使得BA3021能够特异性靶向肿瘤组织，有效降低对正常组织的脱靶毒性。

▲BA3021结构示意图（图片来源：参考资料[1]）

随后的一系列实验证实了BA3021的结合特异性。例如在酶联免疫吸附实验（ELISA）中，BA3021在pH 5.5至约pH 6.4之间对人ROR2具有强结合力。随着pH值升高，结合活性急剧下降，在pH 7.4的生理条件下，即使在最高测试浓度下，其结合能力也微乎其微。此外，流式细胞术实验和表面等离子共振（SPR）分析也表明，BA3021在pH 6.0时与细胞表面的ROR2高度结合，而在pH 7.4时结合能力大幅下降。

这些实验结果共同证实，BA3021在肿瘤微环境典型的酸性条件下，能够选择性地结合人ROR2；在正常碱性生理条件下，其结合能力显著降低。

接下来的体外研究检验了BA3021的细胞毒性及抗肿瘤活性。BA3021在表达人或食蟹猴ROR2的细胞系中，能够产生剂量依赖性的细胞毒性，且在pH 7.4时细胞毒性水平较低。此外，BA3021对两种表达低水平ROR2的细胞系同样具有活性，而对ROR2阴性细胞则无细胞毒性作用。因此，BA3021以浓度依赖的方式介导细胞毒性，且在肿瘤微环境条件下细胞杀伤活性更强。

在体内实验中，BA3021在多种CDX和PDX异种移植小鼠模型中展现出良好的细胞毒性和剂量依赖性抗肿瘤活性。例如在人肺癌异种移植模型中，低剂量治疗可抑制肿瘤生长，高剂量治疗能使肿瘤完全消退。而在多个PDX模型中，BA3021对肉瘤、黑色素瘤、三阴性乳腺癌、胃肠道间质瘤等多种肿瘤均表现出显著的抗肿瘤活性，能够有效清除或抑制肿瘤生长。

▲BA3021在异种移植模型小鼠中显著抑制或清除肿瘤（图片来源：参考资料[1]）

在安全性评估方面，非临床研究数据显示，BA3021耐受性良好，在非人灵长类动物模型中未出现显著异常或死亡案例。虽然观察到药物相关的血液学参数变化，但这些改变并未伴随淋巴器官的病理学异常，且所有指标在4周恢复期内均完全逆转。BA3021的非临床安全性特征与其他含有MMAE的ADC药物一致，其毒性反应易于监测且可逆，在目标患者群体中构成可控的临床风险。BA3021的非临床安全性特征数据为其在晚期恶性肿瘤中的临床转化提供了充分依据。

根据公开信息，作为具有创新机制的条件激活型ADC，BA3021目前正处于针对ROR2阳性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌适应症的2期临床开发阶段。在2024年ESMO年会上，BioAtla公布了ozuriftamab vedotin（BA3021）治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的2期临床试验结果：BA3021的客观缓解率为32%，疾病控制率77%，展现出抗肿瘤活性以及可控的耐受性。2024年，FDA还授予BA3021快速通道认定，作为复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者的潜在治疗选择。期待这款创新疗法能够最终为多种癌症患者带来全新的治疗选择。

参考资料：

[1] Chang, Hwai Wen et al. “Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate.” mAbs vol. 17,1 (2025): 2490078. doi:10.1080/19420862.2025.2490078

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