南昌大学再传佳音：双靶向策略有望攻克乳腺癌治疗耐药

【导读】三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性亚型，缺乏靶向治疗手段。

5月9日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Discovery》上发表了研究论文，题为“CCNE1 stabilizes ANLN by counteracting FZR1-mediated the ubiquitination modification to promotes triple negative breast cancer cell stemness and progression”，在本研究中，研究人员旨在通过全面的生物信息学分析和功能验证来探究CCNE1在三阴性乳腺癌（TNBC）发病和进展中的关键作用。研究人员发现，与正常组织相比，TNBC 组织中 CCNE1 的表达显著升高，且其表达水平与不良预后相关。体外和体内功能评估表明，敲低 CCNE1 可抑制 TNBC 细胞的增殖、迁移和侵袭能力，促进细胞凋亡，并降低肿瘤形成能力。此外，CCNE1 通过ANLN维持 TNBC 细胞的干性特征并促进恶性进展。综上所述，这些发现强调了 CCNE1 通过竞争性抑制 FZR1 介导的 ANLN 泛素化来促进 TNBC 细胞干性和进展的作用。因此，靶向 CCNE1 成为治疗乳腺癌的一种有前景的方法。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02518-5#Sec8

背景知识

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乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的主要原因。它是一种异质性疾病，具有不同的分子特征和临床病理特征，并根据受体状态分为多种亚型，包括受体阳性和受体阴性（三阴性乳腺癌，TNBC）亚型。TNBC 缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）的表达，占所有乳腺癌的 10% - 20%，由于其侵袭性强且治疗选择有限，预后较差。TNBC 的高死亡率和有限的治疗选择凸显了探索其分子机制和寻找新的治疗靶点的紧迫性。

细胞周期蛋白 E 通过精确调控转录激活和蛋白酶体降解来协调细胞周期进程。作为典型的 E 型细胞周期蛋白，CCNE1位于 19q12 染色体上，编码一种 410 个氨基酸的调节蛋白，该蛋白与 CDK2 形成复合物，催化 G1/S 期转换。越来越多的证据表明，CCNE1 过表达具有双重致癌驱动作用——诱导复制应激介导的肿瘤发生，同时在妇科恶性肿瘤中作为预后指标。这种致癌特征在子宫内膜上皮内瘤变、卵巢透明细胞癌和高级别浆液性卵巢癌中表现最为显著，使 CCNE1 成为妇科癌症的通用生物标志物。

CCNE1的敲低抑制了TNBC细胞在体外和体内的生长和转移

02

为了探究 CCNE1 在三阴性乳腺癌（TNBC）中的生物学功能，研究人员采用慢病毒载体（shCtrl 或 shCCNE1）特异性敲低 BT-549 和 MDA-MB-231 细胞系中 CCNE1 的表达。通过 qRT-PCR 和 蛋白质免疫印记实验分析在 mRNA 和蛋白质水平上均证实了敲低效率，表明成功建立了 CCNE1 敲低的三阴性乳腺癌细胞模型。

功能评估显示，敲低 CCNE1 会损害三阴性乳腺癌细胞的增殖能力。具体而言，MTT 检测和细胞克隆形成实验表明，与转染 shCtrl 的细胞相比，转染 shCCNE1 的 BT-549 和 MDA-MB-231 细胞的增殖率和克隆形成率均降低。流式细胞术分析进一步显示，转染 shCCNE1 的 BT-549 细胞和 MDA-MB-231 细胞的细胞凋亡率增加。此外，敲低 CCNE1 还抑制了三阴性乳腺癌细胞的迁移和侵袭。伤口愈合和迁移实验表明，BT-549 和 MDA-MB-231 细胞的迁移率分别降低了约 80%，侵袭能力分别降低了约 64.9% 和 70.9%。

敲低 CCNE1 可抑制三阴性乳腺癌细胞在体外和体内的生长及转移

为了在体内验证 CCNE1 的致癌作用，研究人员通过皮下注射 shCtrl 或 shCCNE1 的 MDA-MB-231 细胞建立了异种移植瘤小鼠模型。综上所述，这些发现表明 CCNE1 敲低在体内抑制了肿瘤发生，进一步强调了其在三阴性乳腺癌进展中的关键作用。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02518-5#Sec8

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