Kidney International丨特征基因表达谱引导药物筛选，发现治疗肾间质纤维化新候选药物

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是全球性的公共健康问题【1】。尽管近三十年来医药领域取得了迅猛发展，但CKD的全球年龄标准化死亡率仅下降了2.8%，远低于癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病的改善幅度【3】。肾小管间质纤维化（Tubulointerstitial Fibrosis, TIF）作为CKD是各种CKD进展至肾衰竭的共同途径，其严重程度与疾病进展和患者预后直接相关【2】。然而，肾间质纤维化的机制极其复杂，涉及多种细胞类型和信号通路，目前对此的认知仍然十分有限，尚无靶向治疗药物。

过去三十年，基于靶点的药物研发（Target-based Drug Discovery）在取得了巨大成功，尤其是在肿瘤治疗领域，但在机制复杂、病因多样的CKD领域中却未能达到类似效果。尽管已经发现许多与CKD发病相关的重要信号通路和靶点，但是，干预单一靶点的疗效有限，抗肾纤维化药物开发陷入瓶颈。

基于疾病表型的药物发现（Phenotype-based Drug Discovery）是一种不依赖于明确分子靶点、直接针对疾病表型或细胞反应开展的药物筛选策略。这一策略更关注药物的实际疗效和安全性。数据显示，美国FDA批准的首创新药（First-in-Class）中超过一半即源于表型药物发现，甚至在上市时仍可能未知具体靶点和作用机制【4】。

近日，南方医科大学南方医院肾病中心聂静教授团队在国际肾脏病期刊Kidney International上发表题为Gene signature-guided drug screening identified narciclasine as a potential therapeutic for interstitial fibrosis of the kidney的研究论文。

研究团队利用CKD患者肾组织的转录组数据构建了肾间质纤维化特征基因表达谱（Gene Expression Signature），通过Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures（LINCS）高通量药物筛选平台，从超过20000种小分子化合物中筛选出能够显著逆转特征基因表达谱的候选分子，其中表现最突出的是水仙环素（Narciclasine，Ncls）。

研究并未止步于数据预测，进一步在经典的肾纤维化动物模型（单侧输尿管梗阻UUO、单侧肾缺血再灌注损伤UIRI和5/6肾切除模型）中系统地验证了水仙环素的疗效。研究发现，水仙环素能够显著抑制肾组织纤维化和炎症反应，减少细胞外基质沉积，有效改善肾功能（血清肌酐和尿素氮）。值得注意的是，水仙环素在UUO模型中还能有效延缓已发生的纤维化进程。

Ncls显著抑制TGF-β诱导的成纤维细胞增殖与活化，逆转肾小管上皮细胞的损伤修复失败表型（Failed Repair-TECs，FR-TECs）。RNA-seq发现，Ncls显著逆转TGF-β诱导的成纤维细胞和肾小管细胞的转录组特征，主要机制包括抑制NF-κB信号通路活化。

总之，这项研究提出了一种创新的药物发现策略，成功识别出具有巨大潜力的抗肾纤维化候选药物水仙环素，为肾纤维化及CKD的治疗提供了新希望，也为后续CKD的药物开发提供了重要的思路。

南方医科大学南方医院肾病中心聂静教授为此项研究的通讯作者，南方医科大学南方医院博士研究生肖岸、硕士研究生陈晓儿为共同第一作者。

原文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(25)00326-6/abstract

制版人：十一

参考文献

1.Jager KJ, Kovesdy C, Langham R, et al. A single number for advocacy and communication—worldwide more than 850 million individuals have kidney diseases.Kidney Int.2019;96:1048–1050.

2. Humphreys BD. Mechanisms of renal fibrosis.Annu Rev Physiol.2018;80:309-326.

3. Hallan S I, Matsushita K, Sang Y, et al. Age and association of kidney measures with mortality and end-stage renal disease[J].JAMA, 2012,308(22):2349-2360.

4. Vincent F, Nueda A, Lee J, et al. Phenotypic drug discovery: recent successes, lessons learned and new directions.Nat Rev Drug Discov. 2022;21:899–914.

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