CAR-M：抗癌之外，有新突破

近日，山东大学齐鲁医院急诊科徐峰教授与山东大学药学院姜新义教授联合合作伙伴，成功开发了一种基于脂质纳米颗粒（LNP）的巨噬细胞原位重编程递送系统用于治疗心肌纤维化。通过靶向调控legumain（Lgmn）协同增强嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-MΦ）的胞葬作用，显著提升心肌梗死后纤维化治疗效果。研究成果以“Legumain in Situ Engineering Promotes Efferocytosis of CAR Macrophage to Treat Cardiac Fibrosis”为题发表在国际知名期刊Advanced Materials上。

心肌梗死后不受控制和过度的心脏纤维化是心力衰竭死亡的主要原因。心脏成纤维细胞（CFs）异常增殖与活化，并分泌大量细胞外基质，驱动心肌组织僵化与功能丧失。尽管CAR-MΦ疗法通过特异性清除活化的CFs展现出巨大的抗纤维化潜力，但梗死区大量凋亡细胞引发的胞葬作用超负荷，严重削弱其吞噬效能与治疗持续性，限制了其临床转化。

针对这一挑战，研究团队创新性地提出了“胞葬增强型CAR-MΦ原位重编程”策略，即原位工程改造以表达 Lgmn来提高吞噬溶酶体对“货物”的降解， 进而促进CAR-MΦs的胞葬作用，恢复其抗纤维化能力。

具体而言，研究团队基于自主研发的巨噬细胞靶向LNP递送系统，将编码调控吞噬溶酶体形成的溶酶体半胱氨酸蛋白酶（Lgmn）与编码抗成纤维细胞活化蛋白（FAP）CAR的双mRNA递送至梗死区，从而实现了巨噬细胞在体重编程，原位生成了“胞葬增强、靶向FAP的CAR-MΦ”。

实验结果显示，该策略显著提升了CAR-MΦ对活化CFs的特异性吞噬能力。在机制上，Lgmn过表达通过促进LC3-II依赖性吞噬溶酶体的形成和钙离子富集，从而提升了吞噬溶酶体的降解效能，有效增强了CAR-MΦ的胞葬功能。最终，在心肌梗死小鼠模型的验证实验中发现，Lgmn工程化的CAR-MΦ显著缩小了心脏的梗死面积，有效减轻心肌纤维化，并改善心脏功能。

该研究首次阐释了Lgmn能显著增强CAR-MΦ细胞治疗的胞葬作用，从而提升其抗纤维化效能，为原位生成CAR‐MΦ治疗心肌梗死后等的纤维化提供了崭新策略。该策略有望推广应用于肝纤维化、肺纤维化等其他纤维化疾病的免疫治疗，为解决纤维化相关疾病提供了全新的解决思路。该研究已申请发明专利1项，正积极推进临床转化研究。

来源：Nature Cancer

CAR-M是新兴免疫疗法代表之一，全球有数十个项目在研，适应症以癌症为主。值得一提的是， 4月29日，姜新义教授与山东大学齐鲁医院泌尿外科史本康教授合作，通过原位工程化改造巨噬细胞，成功开发了一种治疗恶性实体肿瘤的全新策略，显著提升了巨噬细胞在实体瘤微环境中的抗肿瘤免疫效能。该研究发表在Nature Cancer杂志上。

研究团队创新性地提出了通过原位工程改造嵌合IL-2受体（chimeric interleukin (IL)-2 signaling receptor, CSR），以精准操控CAR-M的促炎抗肿瘤表型，从而增强其持续的抗肿瘤免疫力。

具体来说，研究人员利用定制的脂质纳米颗粒（LNP）有效地将双环RNA引入到巨噬细胞中，以产生表达CSR的CAR-M。

接着，研究显示，经CSR工程化改造后的CAR-M在接受IL-2治疗后，能够高效激活促炎信号通路，恢复并维持强大的杀瘤活性。在肾细胞癌动物模型中，CAR-M联合IL-2治疗重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，有效促进了肿瘤消退。该策略不仅提升了CAR-M的治疗持续性和效果，也为实体瘤免疫治疗的临床转化提供了新的思路。

来源：Nature Cancer

该研究创新性实现了通过体内工程化手段动态调控CAR-M表型，突破了实体瘤免疫治疗中细胞功能失活的瓶颈。该策略有望推广应用于多种实体瘤，未来在肝癌、膀胱癌等治疗中同样具有广阔前景。目前，研究团队已启动相关临床前研究，并积极推进后续转化应用。

本文部分内容参考自“山东大学齐鲁医学院”，原标题：齐鲁医院徐峰教授和药学院姜新义教授团队联合发表CAR巨噬细胞治疗心肌梗死后纤维化成果。

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