Nature子刊重磅：苏黎世大学发现延缓心血管衰老的关键短链脂肪酸

内皮细胞衰老是心血管衰老的关键驱动因素，但对其在体内的诱导机制知之甚少。

2025年5月12日，来自苏黎世大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Gut microbiota-dependent increase in phenylacetic acid induces endothelial cell senescence during aging”的文章。

该研究发现，肠道细菌代谢物苯乙酸 (PAA) 可通过诱导线粒体功能障碍来触发内皮细胞衰老，而补充有益健康的短链脂肪酸，例如乙酸盐，可改善心血管衰老。

研究人员首先利用靶向代谢组学技术，发现老年小鼠的血浆苯乙酸（PAA)和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln)水平显著高于年轻小鼠，宏基因组分析显示，与年龄相关的产生 PAA 的微生物途径增加与梭菌 ASF356 (Clos) 呈正相关。TwinsUK人类队列的数据也观察到了类似的趋势，即PAA和PAGln的水平随着年龄增加而升高。

随后，研究人员探究了补充梭菌ASF356 是否可以通过升高 PAA 水平引发年轻小鼠主动脉内皮衰老和功能障碍，通过口服管饲法将梭菌ASF356（Clos）定植于抗生素预处理的小鼠体内。结果发现，与对照小鼠相比，饲喂ASF356导致小鼠血浆中 PAA 增加约 3.15 倍，PAGln 增加约 1.7 倍，证实了该细菌在体内具有代谢生成 PAA 和 PAGln 的能力。

随后，研究人员用外源性 PAA 处理人主动脉内皮细胞，并在体外将它们与复制性衰老内皮细胞进行了比较。 结果发现，PAA 处理的内皮细胞表现出衰老表型并加剧了衰老样指标，与复制性衰老内皮细胞相似。这些数据表明，PAA 可诱发内皮细胞过早衰老。

从机制上说，PAA通过产生过量的过氧化氢诱导线粒体功能障碍以及损害内皮细胞的血管生成能力等途径，发挥促内皮细胞衰老作用。

先前的研究结果发现，老年小鼠的粪便中乙酸盐水平明显低于年轻小鼠。为了测试乙酸盐的抗衰老潜力，最后研究人员用乙酸钠处理暴露于 PAA 的衰老内皮细胞。结果发现，乙酸盐改善了衰老细胞的衰老并促进增殖，例如减少SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞，逆转衰老相关的形态学转变，上调hTERT（端粒酶逆转录酶）表达，同时减少了γ-H2A.X磷酸化造成的DNA损伤。

总的来说，该研究结果表明，梭菌ASF356产生的PAA是衰老过程中内皮细胞衰老和血管生成功能障碍的关键因素。机制上，PAA通过产生过量的过氧化氢诱导线粒体功能障碍以及损害内皮细胞的血管生成能力等途径，发挥促内皮细胞衰老作用。值得一提的是，乙酸盐作为一种具有促血管生成潜力的衰老和氧化还原稳态剂，有望改善老年人心血管功能。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00864-8