Adv Sci丨阐明GLS1介导谷氨酰胺产生的谷氨酸调控动脉钙化的分子机制

动脉中层钙化是慢性肾脏病（ Chronic Kidney Disease, CKD ）患者心血管事件的 关键 危险因素，其治疗手段有限 。 GLS1 是一种催化谷氨酰胺转化为谷氨酸的限速酶，谷氨酸 / 谷氨酰胺比值 也可以反映 其酶 活性 。已有研究表明 GLS1 在动脉粥样硬化、肺动脉高压、心力衰竭等多种心血管疾病中 上调 。然而， GLS1 介导的谷氨酰胺分解和动脉钙化之间的潜在作用尚不明确。

近日， 中山大学附属第八医院 黄辉 教授 、 中山大学附属第一医院 陶军 教授 、中山大学附属第八医院 陈艳莲 教授 和 香港城市大学 尹慧勇 教授合作 （第一作者为周紫婷博士、董兵博士、贺大雨博士和马建帅博士） 在AdvancedScience期刊发表了题为 GLS1-Mediated Redundancy in Glutamate Accelerates Arterial Calcification via Activating NMDAR/Ca 2+ / β- Catenin Pathway 的 文章 。 研究 团队 系统阐明了 GLS1 介导 谷氨酰胺产生的谷氨酸 调控动脉钙化的分子机制，为动脉钙化的治疗提供新见解 。

研究者通过 LC-MS/MS 检测结果 发现 CKD 患者 谷氨酸和 谷氨酸 / 谷氨酰胺比值（ 反映 GLS 活性） 均显著 升高 ；同时， 谷氨酸和 谷氨酸 / 谷氨酰胺比值 均 与 CKD 患者动脉钙化进展呈正相关 。此外， 患者 钙化的动脉 及小鼠钙化动脉 GLS1 均 较非钙化显著上调。

为进一步明确 GLS1 在动脉钙化中的 调控 作用， 研究者 对动脉钙化模型鼠 给予 BPTES 干预 （ GLS1 抑制剂） 后， 显著延缓 动脉钙化 ，同时 体外抑制（ BPTES/CB-839 ）及过表达 GLS1 均 证实 了 GLS1 的促 血管平滑肌细胞（ VSMCs ） 成骨重编程 作用 。

机制上， 研究者 通过回补 GLS1 产物表明只有谷氨酸回补方可 逆转 BPTES 的抗 钙化 作用 。 GLS1 冗余 导致 的谷氨酸过量 特异性结合并激活谷氨酸受体 （ NMDAR ）， 同时 人群标本中发现， 钙化的动脉 NMDAR 表达上调 。激活的 NMDAR 导致 Ca 2+ 内流和细胞外调节蛋白激酶（ ERK ）磷酸化，随后 发生 β -Catenin 核转位，进一步加速 VSMCs 的成骨重编程。

综上， 这项研究 首次表明了 GLS1 作 为动脉钙化的 始动 因素。谷氨酸 作为 GLS1 催化 谷氨酰胺 分解 代谢的主要产物，通过激活 NMDAR 并触发 随后的 Ca 2+ 内流对动脉钙化产生有害 的 影响， 而这个过程又 加剧了 VSMCs 中β -Catenin 调节的成骨重编程。 这些研究结果为预防和抑制临床动脉钙化提供了新见解。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414252

制版人：十一

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