类风湿关节炎“好”了，停药or减量？答案真的没想到！

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剂量减半与停药没有差异！

撰文丨范智华

类风湿关节炎（RA）是一种以关节软骨侵蚀为主要表现的全身性自身免疫性疾病，病变可累及所有含滑膜的关节，以手、足最常见。其病理特征是滑膜增生和向外生长，增生的炎症组织（血管肉芽翳）破坏关节和关节周围组织，引起关节畸形和功能障碍。

据悉，全球各人种总发病率为1%~2%，30~50岁为发病高峰。在我国，RA患病率约为0.2-0.4%，基于我国庞大的人口基数，有不少患者饱受RA之苦[1]。

RA治疗百花齐放，怎样才算完全缓解？

目前，改善疾病的抗风湿药物（DMARDs）是治疗RA的常规治疗，可以减缓疾病进展并提供症状缓解。RA治疗方案可以包括常规合成DMARD（csDMARD）、生物DMARD或靶向合成DMARD（tsDMARD）。其中，常见的csDMARD包括甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）和羟氯喹（HCQ）等抗疟药，而生物DMARD通常包括肿瘤坏死因子抑制剂或非肿瘤坏死因子抑制剂。csDMARDs是第一个批准用于RA治疗的DMARD药物，是RA最常用的处方治疗，并且价格较为便宜。

的确，随着RA治疗的进展，越来越多的患者获得了临床缓解。那么，RA患者的临床缓解如何定义呢？

指南指出，符合以下6项中5项或5项以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解：

1.晨僵时间低于15min；

2.无疲劳感；

3.无关节疼痛；

4.无关节压痛或活动时无关节痛；

5.无关节或腱鞘肿胀；

6.ESR（魏氏法）女性＜30mm/1h，男性＜20mm/1h[2]。

指南建议这些临床缓解的患者减少csDMARDs的剂量[2]。考虑到长期csDMARDs的不良反应及患者的生育需求等问题，部分患者也不可避免地产生了停药需求。虽然减少csDMARDs的剂量与全剂量治疗相比更容易出现复发，但也有一定患者减量后维持了缓解。

持续缓解后是否可以停药？停药是否安全？

那么，停药是否安全？有多高的复发风险？基于此背景，挪威的Siri Lillegraven等学者在一项随机、开放标签试验中评估了在疾病控制良好的RA患者中，停用csDMARDs与继续使用半剂量csDMARDs相比，12个月内疾病活动发作的风险[3]。该研究发表在了

JAMA

JAMA Network

这项随机、开放标签试验纳入了根据美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟2010年标准确诊的成年（18-80岁）RA，根据疾病活动评分（DAS；范围，0-10，分数越高表示疾病活动越大）确定持续缓解，且纳入前至少接受了12个月或更长的疾病缓解。

在第一研究期（2013年6月17日入组至2018年6月18日），患者被分配到半剂量或全剂量的csDMARDs。将药物减至半剂量并在一年内保持无发作的患者有资格进入第二（当前）研究期（2020年6月26日最后一次访问），并被随机分配到csDMARD停药或继续半剂量。每4个月随访一次，如果疾病活动增加，则增加随访次数。如果研究期间疾病复发，则恢复全剂量的csDMARD。

研究的主要终点是在12个月的随访期间，停用csDMARDs或维持稳定的半剂量在疾病发作方面的优势。发作被定义为DAS大于1.6，DAS变化大于或等于0.6个单位，以及2个或更多关节的肿胀。

次要终点包括发作后达到缓解、放射学进展（van der Heijde的Sharp评分每年变化≥1个单位）和不良事件，根据情况使用逻辑或线性混合效应模型进行分析。

主要和次要疗效分析是在参加1次或更多疗效评估的随机患者中进行的，对没有重大方案偏差的患者和使用MTX单药的患者进行主要终点的稳健性分析。

剂量减半与停药没有差异！

在第1期研究中随机接受半剂量治疗的78名患者中，有56人有资格参加本次研究，停止与持续半剂量抗风湿治疗的患者的基线特征无显著性差异。停用csDMARD的26名患者中有10名（38.5%）在12个月内出现复发，而继续使用半剂量的30名患者中有5名（16.7%）出现复发[RD，21.5%（95%CI，−3.4%to 49.7%）]。全部受试者和甲氨蝶呤单药使用者的复发风险相似。在停药组中，复发者的中位时间为179天，半剂量组为133天。

在复发后的首次随访中，停药组10名患者中有8名[RD，80.0%（95%CI，44.4%-97.5%）]，半剂量组3名患者中有2名[RD，66.7%（95%CI，9.5%-99.2%）]重新获得了DAS缓解。84.0%停止治疗的患者和69.0%继续半剂量治疗的患者没有出现放射性关节损伤进展[RD，13.9%（95%CI，-10.6%-38.3%）]。停药组的不良事件总数为22例，半剂量组为26例，包括1例严重不良事件（感染）。

对于在接受半剂量csDMARD治疗时持续缓解的RA患者，在疾病发作风险方面，没有发现继续使用csDMARD半剂量优于停药。尽管停药组观察到的复发次数较高，但大多数患者实现了1年或更长时间的无药物缓解。数据表明，停用csDMARD在某些患者中可能是可行的，并且建议对无DMARD治疗的患者进行结构化随访，因为大多数复发患者在重新开始全剂量csDMARD后重新获得缓解。

总的来说，该研究结果为临床缓解的RA患者如何治疗提供了思路，比起减量，停药似乎是一种更为经济且副作用更小的治疗方式，期待更多临床研究以证实这一发现。

参考文献：

[1]史占军,吕厚山,许建中,等.类风湿关节炎的诊断与治疗骨科专家共识[J].中国医学前沿杂志(电子版),2013,5(03):49-52.

[2]Singh J A,Saag K G,Bridges S J,et al.2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J].Arthritis Rheumatol,2016,68(1):1-26.DOI:10.1002/art.39480.

[3]Lillegraven S,Paulshus S N,Aga A B,et al.Discontinuation of Conventional Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis and Excellent Disease Control[J].JAMA,2023,329(12):1024-1026.DOI:10.1001/jama.2023.0492.

本文来源：医学界风湿免疫频道

责任编辑：叶子

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