ESMO食管癌指南更新：围手术期FLOT化疗新王登基，晚期鳞癌国产ICI纳入推荐

近日，ESMO指南委员会发布了ESMO食管癌临床实践指南的中期更新版本1。此次更新以2022版ESMO食管癌临床实践指南为基础，对局部晚期可切除食管和食管胃交界处腺癌（OAC/OGJC）以及转移性食管鳞状细胞癌（OSCC）的治疗进行了方案推荐。医脉通将更新内容整理如下，以飨读者。

围手术期治疗

对于局晚可切OAC/OGJC，围手术期FLOT方案成为新的标准治疗推荐，新辅助放化疗（nCRT）的推荐级别由A级降为C级。

指南建议

• 所有局部晚期可切除食管癌患者均应考虑多学科诊疗 [I, A]。

• 局晚可切OAC/OGJC患者应接受围手术期FLOT治疗，然后进行手术 [I, A; ESMO MCBS v1.1: A]。

• 若患者不适合行FLOT治疗，可以考虑行nCRT治疗 [I, C]。

更新依据

针对围手术期化疗和nCRT的争论由来已久，早在2013年，III期Neo-AEGIS试验就探索了nCRT（CROSS方案）对比围手术期ECF或5-FU方案的应用。研究结果提示nCRT治疗可以带来更高的肿瘤消退率和病理完全缓解（pCR）率，但围手术期化疗的总生存（OS）和无病生存（DFS）获益并不逊色于nCRT2。

由于Neo-AEGIS试验使用的是较为陈旧且效果较差的ECF方案，III期ESOPEC试验进一步对比了围手术期FLOT方案治疗局晚可切OAC/OGJC的效果3。其近期发表的数据显示，在中位随访55个月时，FLOT组和CRT组的主要终点中位OS分别为66个月和37个月（HR=0.70，95%CI：0.53-0.92，P≤0.01）。FLOT组的3年和5年OS率分别为57.4%和50.6%，CRT组则分别为50.7%和38.7%。

与CRT组相比，FLOT组的无进展生存期（PFS）也有所改善（HR=0.66，95%CI：0.51-0.85）。FLOT组和CRT组的术后90天死亡率分别为3.1%和5.6%。以上数据提示围手术期FLOT应成为局晚可切OAC/OGJC的治疗首选。

ESOPEC的研究结果也得到了III期TOPGEAR研究的支持，该研究显示，对于574例可切除OGJC 或胃腺癌患者，再围手术期化疗中添加nCRT可改善病理结果，但未转化为OS获益。CRT组的pCR率（17% vs. 8%；P < 0.0001）和主要病理缓解率（50% vs. 29%）更高，肿瘤降期更显著。然而根据中位随访67个月的分析，两组之间的OS及PFS并无显著差异：CRT组的中位OS为46个月，围手术期化疗组为49个月；CRT组的中位PFS为31个月，围手术期化疗组为32个月4。

一线治疗

对于PD-L1 TAP≥5%的OSCC患者，一线治疗新增替雷利珠单抗联合化疗的推荐。

指南建议

• 替雷利珠单抗联合化疗被推荐用于治疗PD-L1 TAP≥5%的晚期OSCC患者 [I, A; ESMO-MCBS v1.1: 4; EMA获批, FDA未获批]。

更新依据

III期RATIONALE-306研究的纳入标准未既往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性OSCC患者，患者随机分配接受替雷利珠单抗联合化疗（n=326）或安慰剂联合化疗（n=323）治疗。结果显示，替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为17.2个月和10.6个月（分层HR=0.66，95%CI：0.54-0.80）5。基于该研究的数据，EMA已批准替雷利珠单抗应用于PD-L1 TAP≥5%的晚期OSCC患者。

二线治疗

对于既往经化疗的OSCC患者的二线治疗，新增替雷利珠单抗的治疗推荐。

指南建议

• 替雷利珠单抗 [I, A; ESMO-MCBS v1.1: 4]或纳武利尤单抗 [I, A; ESMO-MCBS v1.1: 3]被推荐应用于既往接受过铂类-氟嘧啶类化疗的OSCC患者。

更新依据

根据III期ATTRACTION-3和RATIONALE-302的研究结果，纳武利尤单抗或替雷利珠单抗单药治疗被推荐为二线治疗选择。

III期ATTRACTION-3试验显示，与二线紫杉烷化疗相比，纳武利尤单抗单药治疗可显著改善患者的OS（HR=0.77，95%CI：0.62-0.96；P=0.019），且治疗获益不受肿瘤PD-L1表达水平的影响6。RATIONALE-302研究显示，对于512例主要来自亚洲的患者，二线替瑞利珠单抗单药治疗的中位OS显著优于二线化疗（8.6个月 vs. 6.3个月；HR=0.70，95%CI：0.57-0.85，P= 0.0001），PD-L1 TAP≥10%的患者获益更佳（10.3个月 vs. 6.8个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.79，P=0.0006)。替瑞利珠单抗组的客观缓解率（ORR，20.3% vs. 9.8%）和中位缓解持续时间（DOR，7.1个月 vs. 4.0个月）表现更佳7。

近期，RATIONALE-302的一项亚组分析评估了108例欧洲和北美患者的疗效。数据显示其OS获益与主要分析一致（中位OS：11.2个月 vs. 6.3个月；HR=0.55，95%CI：0.35-0.87）。无论PD-L1 TAP评分如何，HR均表现相似（TAP≥10%，HR=0.47，95%CI：0.18-1.21；TAP<10%，HR=0.55，95%CI：0.30-1.01）。替雷利珠单抗组和化疗组的中位PFS分别为2.3个月和2.7个月（HR=0.97，95%CI：0.64-1.47），替雷利珠单抗组的ORR（20.0% vs. 11.3%）和DOR（5.1个月 vs. 2.1个月）均表现更佳8。

编者按：

本次ESMO食管癌诊疗指南的更新释放了三个不容忽视的信号。首先，对于局晚可切OAC/OGJC，围手术期治疗策略正从放化疗改变为多药联合化疗。这一转变以FLOT化疗优秀的生存获益为基础，同时患者的生活质量获益可能也是考虑因素之一。另一点值得注意的是，nCRT可以带来更好的疾病局部控制，在某些情况下依然具备临床应用价值。此外，对于无法耐受多药联合化疗的患者，nCRT仍然是标准治疗选择。对于这二者的选择，临床应结合患者特征、肿瘤位置等因素综合取舍。

其次，在晚期食管鳞癌领域，中国研究和国产免疫检查点抑制剂绽放出了耀眼的光芒，替雷利珠单抗联合化疗以及单药治疗分别进入了OSCC的一线和二线治疗推荐。与此同时，指南也指出，JUPITER-06研究提示特瑞普利单抗联合化疗序贯特瑞普利单抗维持治疗可显著改善患者的PFS和OS获益。然而受限于研究仅纳入中国人群，指南未将该策略纳入推荐。

最后，在患者分层的选择上，更新版指南同时采纳了CPS、TPS和TAP三个衡量指标，并针对治疗选择进行了分别推荐。那么着眼于临床实践，我们应继续维持这一“三足鼎立”的姿态，还是探索更为优秀的生物标志物或衡量指标？相信未来的进一步研究会给我们更好的答案。

参考文献：

1. Obermannová R L, Leong T, ESMO Guidelines Committee. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on the treatment of locally advanced oesophageal and oesophagogastric junction adenocarcinoma and metastatic squamous-cell carcinoma[J]. ESMO Open, 2025: 104134.

2. Reynolds JV, Preston SR, O’Neill B, et al. Trimodality therapy versus perioperative chemotherapy in the management of locally advanced adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction (Neo-AEGIS): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023;8(11):1015-1027.

3. Hoeppner J, Brunner T, Schmoor C, et al. Perioperative chemotherapy or preoperative chemoradiotherapy in esophageal cancer. N Engl J Med. 2025;392(4):323-335.

4. Leong T, Smithers BM, Michael M, et al. Preoperative chemoradiotherapy for resectable gastric cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1810-1821.

5. Xu J, Kato K, Raymond E, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):483-495.

6. Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506-1517.

7. Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.

8. Ajani J, El Hajbi F, Cunningham D, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for European and North American patients with advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: a subgroup analysis of the randomized phase III RATIONALE- 302 study. ESMO Open. 2024;9(1):102202. 10. Cherny NI, Dafni U, Bogaerts J, et al. ESM

撰写：Babel

审核：Babel

排版：Aurora

执行：Squid

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