上海
【导读】野生型 p53 蛋白质是未分化神经母细胞瘤（NB）的一个特征性表型；然而，其潜在机制尚待明确。
5月3日，四川大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“TSPYL5-driven G3BP1 nuclear membrane translocation facilitates p53 cytoplasm sequestration via accelerating RanBP2-mediated p53 sumoylation and nuclear export in neuroblastoma”，本研究中，研究人员观察到 TSPYL5 能有效地将 p53 牵制在细胞质中，并极大地抑制其作为转录因子的功能。本研究揭示了 TSPYL5 驱动的详细分子轴，阐明了神经母细胞瘤细胞中基于 p53 SUMO 化的细胞质隔离调节系统，为通过拮抗 TSPYL5 功能治疗神经母细胞瘤开辟了新的治疗途径。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9
研究背景
01
神经母细胞瘤（NB）是儿童癌症相关死亡的最常见原因，约占儿童癌症死亡病例的 15%。神经母细胞瘤通常源自胎儿发育期间未分化的神经嵴细胞，约 65%的神经母细胞瘤样本被检测出具有癌症干细胞（CSCs）的特征，如对放化疗的耐药性和远处转移。众所周知，肿瘤抑制因子 p53 在包括干细胞的自我更新、分化和重编程在内的细胞过程中发挥着关键作用，而且在某些肿瘤中，p53 的缺失已被证明会导致 CSCs 的扩增。然而，神经母细胞瘤中 p53 突变的情况很少见，但约 95%的未分化神经母细胞瘤病例中存在野生型 p53 的细胞质隔离现象，这被认为是一种非突变性的 p53 失活机制。因此，p53 的细胞质隔离很可能极大地降低了 p53 的转录活性，从而增加了神经母细胞瘤中 CSC 的数量，导致神经母细胞瘤患者的预后不良。事实上，重新激活野生型 p53 已被建议作为改善神经母细胞瘤治疗的一种有前景的策略。然而，在此之前，需要对神经母细胞瘤中细胞质内 p53 被隔离的潜在机制进行深入研究。
TSPYL5 通过抑制 p53 的转录活性增强神经母细胞瘤细胞的恶性特征
02
为了探究 TSPYL5 对神经母细胞瘤恶性进展的影响是否依赖于 p53 的活性，研究人员使用 TP53 靶向的 SiRNA 降低了 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中的 p53 表达。研究人员发现，下调的 p53 表达显著降低了其在 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中被增强的目标基因的表达。此外，研究人员观察到，降低 p53 表达增强了顺铂处理的 TSPYL5 敲低神经母细胞瘤细胞的存活率并减少了其凋亡。另外，在 TSPYL5 敲低的神经母细胞瘤细胞中进一步降低 p53 表达明显增加了细胞集落数量、球体大小以及侧群细胞的比例，并增强了侵袭性和迁移能力。综上所述，这些结果进一步支持了 TSPYL5 通过调节 p53 信号通路增强神经母细胞瘤细胞的恶性特征。
结论
03
总之，本研究揭示了 TSPYL5 通过促进 G3BP1/RanBP2 介导的 p53 泛素化，将 p53 牵制在神经母细胞瘤细胞的细胞质中，从而独特地抑制 p53 信号传导。研究人员证明了 TSPYL5 的大量异位表达不利于神经母细胞瘤的治疗和预后，这表明降低 TSPYL5 的水平以及破坏 TSPYL5 与 G3BP1 之间的相互作用可能为神经母细胞瘤患者提供新的治疗机会。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07694-x#Sec9
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