Molecular Cell丨DNMT1通过影响m5C RNA甲基化调控线粒体功能

神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，其发生往往伴随着能量代谢紊乱和线粒体功能障碍。近年来，表观遗传调控机制，特别是DNA和RNA甲基化，在这些疾病中的作用逐渐受到关注。DNA甲基转移酶1（DNMT1）作为维持DNA甲基化的重要酶，在发育和疾病中的功能早有报道，但其在非分裂神经元中的高表达提示其可能还有未被揭示的功能。同时，RNA上的m5C甲基化修饰也被发现参与调控mRNA稳定性和翻译效率，并与多种神经系统疾病有关。然而，DNA甲基化与RNA修饰之间是否存在直接联系，以及这种联系如何影响细胞代谢和神经系统功能，仍属未知领域。

2025年5月5日，加州大学范国平课题组与中山眼科中心刘奕志教授团队在Molecular Cell期刊在线发表了题为DNA methyltransferase 1 modulates mitochondrial function through bridging m5C RNA methylation的文章，揭示了DNA甲基转移酶1（DNMT1）在调控线粒体功能和神经退行性疾病中的新机制。

传统上，DNMT1被认为主要负责维持DNA甲基化状态，确保基因表达的稳定。本研究通过eCLIP-seq实验系统揭示了DNMT1可以广泛的结合mRNA，表明其具备RNA结合蛋白的功能。进一步分析发现，DNMT1可以招募NOP2/Sun RNA甲基转移酶2（NSUN2）来促进其结合转录本的m5C修饰，从而增强这些与线粒体代谢密切相关mRNA的稳定性，进而调控线粒体功能。

为进一步研究DNMT1的这一新功能以及其与神经系统疾病的关系，课题组构建了携带ADCA-DN（共济失调-耳聋-嗜睡综合征）相关突变（DNMT1 p.Ala560Val，A560V）的转基因小鼠。 A560V 突变位于 DNMT1 蛋白的自我抑制结构域 RFTS（Replication Foci Targeting Sequence）结构域。该突变可以影响RFTS 结构域的正常功能，导致 DNMT1 的自我抑制机制失效。进而使得DNMT1与RNA结合能力增强，导致代谢相关mRNA异常稳定和过度表达，引发线粒体氧化应激、能量失衡及多种神经退行性表型。为了尝试缓解这些表型，研究者使用DNMT1抑制剂处理，发现其可显著缓解突变引起的氧化应激和ATP缺乏，提示调控DNMT1-RNA相互作用可能成为治疗线粒体相关神经疾病的潜在策略。

该研究进一步支撑了课题组于今年2月在Molecular Cell 发表的Spotlight文章，表明DNA的表观修饰与RNA的表观修饰并非完全独立，而是通过某种协同机制，共同调控细胞功能。

本研究由美国加州大学范国平教授团队与中山大学中山眼科中心刘奕志教授团队合作完成，加州大学王靖、中山大学中山眼科中心邓小茜、上海科技大学蹇天燊、加州大学鄞姗姗为共同第一作者，范国平教授为通讯作者。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.04.019

制版人： 十一

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