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一种生长缓慢且对化疗缓解不佳的罕见卵巢癌现在有了首个获得美国FDA批准的治疗方法，这是一种由生物制药公司Verastem Oncology研发的两种药物组合方案，用于解决驱动肿瘤进展的途径。
据Verastem于5月8日宣布，美国FDA加速批准AVMAPKI(avutometinib)胶囊+FAKZYNJA(defactinib，地法替尼)片剂联合包装，用于治疗已接受过全身治疗的KRAS突变复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)成年患者。该公司在新闻稿中指出，这是FDA首次批准专门针对KRAS突变复发性LGSOC患者的治疗方案。
关于低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)
LGSOC是一种罕见的卵巢癌，与高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)截然不同，需要不同的治疗方法。与HGSOC相比，LGSOC复发率较高且对化疗的敏感性较低。大约70%的LGSOC表现出RAS通路相关突变，30%的LGSOC患者有KRAS突变。目前LGSOC的标准治疗包括激素疗法和化疗。在AVMAPKI+FAKZYNJA联合疗法之前，FDA尚未批准任何专门针对KRAS突变复发性LGSOC的治疗方法。
AVMAPKI+FAKZYNJA的作用机制
AVMAPKI是一种MEK1抑制剂，其抑制的MEK蛋白质发生突变时会过度激活RAS/MAPK通路。FAKZYNJA是FAK和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)的抑制剂，这两个蛋白都是非受体酪氨酸激酶FAK家族的成员，在癌细胞的生长、扩散和存活中发挥作用。这种组合旨在更全面地阻断依赖于RAS/MAPK通路的驱动癌症生长和肿瘤耐药性的异常信号。
关键临床研究
这项批准基于评估了此联合疗法的安全性和有效性的开放标签、2期RAMP201研究(NCT04625270)，该研究纳入了57名患有可测量KRAS突变复发性LGSOC的成年患者。
试验受试者必须接受过至少一次全身治疗，包括基于铂类的治疗方案。KRAS突变状态是通过使用新一代测序(NGS)或肿瘤组织样本的聚合酶链反应进行前瞻性局部检测来确定的。如果患者适合接受减积手术、正在接受华法林治疗、在过去一年内患有需要全身治疗的活动性皮肤病或患有眼部疾病（包括视网膜病变史、活动性或慢性视觉显著角膜疾病或青光眼病史），则将被排除在外。
患者在4周的周期的前3周内每周口服两次AVMAPKI 3.2mg，并在4周的周期的前3周内每天口服两次FAKZYNJA 200mg，直至病情进展或出现不可接受的毒性。
主要疗效结果指标是盲法独立审查委员会根据实体瘤疗效评价标准(RECIST) 1.1版评估的总体缓解率。另一项疗效结果评估是缓解持续时间。前72周每8周进行一次肿瘤缓解评估，之后每12周进行一次。
研究结果显示，确认的总缓解率为44%（95%CI，31-58），3.5%的患者为完全缓解，40%的患者为部分缓解。缓解持续时间范围为3.3至31.1个月。在25名缓解者中观察到的肿瘤KRAS突变为A146V、G12D、G12R、G12V和Q61H。
在57名KRAS突变复发性LGSOC患者中评估了AVMAPKI和FAKZYNJA联合治疗的安全性。联合疗法可能产生的严重副作用包括眼部疾病、皮肤毒性（皮疹）、肝毒性、横纹肌溶解症以及怀孕期间服用时对胎儿的伤害。最常见的副作用（包括实验室变化）包括血液中酶水平升高、恶心、疲劳、肝功能检查异常和皮疹。
通过加速评审途径批准的药物必须在更大规模的3期研究中验证其安全性和有效性。AVMAPKI+FAKZYNJA联合治疗的3期RAMP301试验(NCT06072781)将作为验证性试验，该试验评估了此联合治疗与标准化疗或激素治疗对有或无KRAS突变的复发性LGSOC患者的疗效。Verastem表示，除了可能支持将加速批准转为全面批准外，这项3期研究还可能支持将此药物组合扩展到无论KRAS突变状态如何的LGSOC的治疗。
参考来源：‘FDA Approves the AVMAPKI™ FAKZYNJA™ Combination Therapy as the First-Ever Treatment for Adult Patients with KRAS-mutated Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer’，新闻稿。Verastem Oncology；美国东部时间2025年5月8日发布。
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。
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