Cell Death Differ丨王永生/李秋团队揭示通过靶向PVR激活T细胞并重塑髓系免疫微环境以增强抗肿瘤免疫

T细胞免疫球蛋白与抑制性ITIM结构域（TIGIT）是近年来备受关注的关键免疫检查点之一。TIGIT主要表达于淋巴细胞表面，与肿瘤细胞表达的脊髓灰质炎病毒受体（PVR, CD155）结合并相互作用，可导致免疫细胞耗竭及杀伤功能受抑制，这使得TIGIT-PVR轴成为潜在的免疫治疗靶点【1】。然而，目前的临床试验结果并不一致：如SKYSCRAPER-02【2】和SKYSCRAPER-01未能在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中取得理想结果，而MORPHEUS-liver【3】在肝细胞癌中展现出初步疗效。这些看似矛盾的发现提示人们亟需对TIGIT-PVR轴展开更为深入的机制研究。

近日，四川大学华西医院/生物治疗国家重点实验室王永生教授、李秋教授团队在Cell Death and Differentiation发表了题为Targeting the poliovirus receptor to activate T cells and induce myeloid-derived suppressor cells to differentiate to pro-inflammatory macrophages via the IFN-γ-p-STAT1-IRF8 axis in cancer therapy的重要研究成果。此研究揭示了直接靶向PVR能够激活T细胞并重塑髓系免疫微环境，为针对TIGIT-PVR轴进行肿瘤免疫治疗提供了全新视角。

研究团队首先在多种实体瘤病理组织中检测到PVR广泛表达，通过TCGA和GEO数据库分析发现，在肺腺癌患者中，PVR基因表达水平与不良预后显著相关。为进一步验证PVR在肿瘤中的作用，研究团队构建了Pvr敲除（KO）的小鼠LLC、MC38和CT26肿瘤细胞系。体外实验显示，和对照组相比，Pvr-KO对细胞增殖和凋亡无显著影响；在免疫缺陷小鼠中，肿瘤生长亦无明显变化。而在免疫功能健全的小鼠中，Pvr-KO肿瘤生长速度明显减缓，且T、NK细胞清除实验表明这一现象并非依赖于T、NK细胞群体。对肿瘤免疫微环境的分析显示，与对照组相比，Pvr-KO组中CD45+免疫细胞、T细胞和巨噬细胞比例未见显著差异，但骨髓源性抑制细胞（MDSCs）显著减少。与此一致，分析TCGA数据库中的人类肺腺癌队列也显示PVR表达水平与MDSCs浸润程度正相关。这一发现提示PVR可能通过影响肿瘤微环境中MDSCs丰度，进而影响肿瘤生长和患者生存。

体内动物实验显示，在LLC模型中，靶向PVR的纳米抗体（αPVR）单药治疗，与目前常见的αPD-1+αTIGIT联合免疫治疗相比，具有相当的抗肿瘤活性。并且，αPVR单药治疗即可显著抑制CT26和MC38模型肿瘤生长，αPD-1联合αPVR治疗在LLC、CT26和MC38模型中均表现出显著的肿瘤抑制效果，且安全性良好。这些结果揭示了在当前αPD-1+αTIGIT疗效不尽如人意的背景下，靶向PVR或许具有成为新的抗肿瘤免疫疗法的潜力。

在机制研究方面，研究团队应用单细胞转录组测序和多因子分析等多组学方法，发现直接阻断肿瘤细胞表面PVR可激活T细胞，增强IFN-γ分泌，进而通过IFN-γ-p-STAT1-IRF8信号通路，诱导MDSCs向促炎性巨噬细胞分化，从而重塑髓系免疫微环境，增强抗肿瘤免疫反应。

综上，该研究揭示了靶向PVR在调节肿瘤免疫微环境中的关键作用，并提出其在肿瘤免疫治疗中的潜在应用价值，尤其是在TIGIT通路疗效受限的背景下，为开发新型联合免疫治疗策略提供了理论基础与实验依据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01496-6

制版人：十一

参考文献

1. Harjunpää H, Guillerey C. TIGIT as an emerging immune checkpoint.Clin Exp Immunol.2020;200:108–19.

2. Rudin CM, Liu SV, Lu S, Soo RA, Hong MH, Lee J-S, et al. SKYSCRAPER-02: primary results of a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of atezolizumab (atezo) + carboplatin + etoposide (CE) with or without tiragolumab (tira) in patients (pts) with untreated extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC).J Clin Oncol.2022;40:LBA8507.

3. Ryoo B-Y, Hsu C-H, Li D, Burgoyne A, Cotter C, Badhrinarayanan S, et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHCC).J Clin Oncol.2023;41:4010.

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