Cancer Cell：徐淼/李贵登/曹素梅团队通过T细胞测序，实现鼻咽癌早期诊断

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

鼻咽癌（NPC）是与EB 病毒（EBV）相关的最严重的恶性肿瘤之一。这种癌症在中国华南地区（尤其是广东）以及东南亚地区相对常见，发病率高达 20-40/10万人·年。

早期鼻咽癌（Ⅰ/II期）患者的预后良好，但晚期鼻咽癌（III/IV期）患者发生远处转移性复发的风险却相当大。不幸的是，由于鼻咽癌在早期阶段症状不明显，不到 20% 的患者能获得早期诊断。因此，迫切需要有效的生物标志物来实现鼻咽癌的早期检测，尤其是在高发人群中。

2025 年 5 月 8 日，中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员及中国医学科学院苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员，在Cancer Cell期刊发表了题为：Immunosequencing identifies signatures of T cell responses for early detection of nasopharyngeal carcinoma 的研究论文。

该研究首次通过大规模 T 细胞受体（TCR）免疫组库测序，锁定鼻咽癌特异性 T 细胞克隆，构建了可提前 6-12 个月预警鼻咽癌发生的 T-score 模型，并揭示 EB 病毒（EBV）与肿瘤抗原双重识别的免疫监视机制，为鼻咽癌早诊与细胞治疗提供全新策略。

EB 病毒感染与鼻咽癌存在因果关系，因为几乎所有的鼻咽癌细胞都含有 EB 病毒基因组和 EB 病毒编码的 RNA。然而，在病毒与宿主关系平衡的情况下，由于 T 细胞免疫对 EB 病毒的终身监视，大多数个体无症状地携带 EB 病毒。

原发性 EB 病毒感染会引发病毒特异性 T 细胞反应，从而建立抗 EB 病毒 T 细胞谱系，该谱系在持续感染期间以高频率稳定地维持在血液记忆中。在鼻咽癌发病前 3-5 年，可通过血清 EB 病毒 IgA 抗体水平升高检测到 EB 病毒的再激活。EB 病毒感染鼻咽上皮细胞是促使鼻咽癌发展的早期事件。此外，鼻咽癌在肿瘤微环境中（TME）表现出显著的 T 淋巴细胞浸润。

鉴于鼻咽癌与 EB 病毒有关的特性，人们认为 EB 病毒与宿主 T 细胞免疫之间持续的“军备竞赛”可能促成了鼻咽癌复杂的发展过程。然而，对于鼻咽癌来说，非 EB 病毒特异性的肿瘤抗原尚不为人知。目前我们对于鼻咽癌发展过程中针对 EB 病毒和非病毒抗原的特异性 T 细胞反应的具体情况也了解有限。

T 细胞受体（TCR）库的动态变化记录了 T 细胞的克隆选择和扩增情况，这为揭示 T 细胞对病原体暴露及疾病发展的免疫反应提供了机会，这一点在巨细胞病毒（CMV）感染以及恶性肿瘤和自身免疫性疾病中均有体现。

为了揭示与鼻咽癌相关的 TCR 特征以用于诊断，研究团队对包含鼻咽癌患者、EBV 血清阳性高危对照者以及 EBV 血清阴性健康对照者的大型队列的 TCRβ 链进行了深度测序。

具体来说，研究团队对 228 名鼻咽癌患者、241 名血清中存在 EB 病毒 VCA-IgA 抗体的高危对照者以及 251 名血清阴性对照者的外周血 TCRβ 链库进行了谱系分析。研究团队基于 208 个鼻咽癌富集的 CDR3β 序列开发了一种基于 TCR 的 T-score 模型，该模型在原始队列和独立验证队列中均能准确诊断鼻咽癌。值得注意的是，较高的 T-score 与较短的鼻咽癌诊断间隔时间相关，其能够有效识别 EB 病毒血清阳性高危人群中临床诊断前的早期鼻咽癌。

这些鼻咽癌细胞富集的 TCR 不仅对 EB 病毒特异性抗原产生反应，还对鼻咽癌细胞表达的非 EB 病毒抗原产生反应，表明其具有广泛的特异性。

此外，血液中鼻咽癌富集的 CD8+ T 细胞的丰富程度与肿瘤中未耗竭的 T 细胞浸润程度相关，并且预示着生存期延长，这表明这些鼻咽癌富集的 T 细胞在疾病监测和治疗应用方面具有显著潜力。

该研究的核心发现：

• 确定了一种用于早期疾病检测的鼻咽癌富集的 TCR 特征（T-score）；

• T-score 可在临床诊断前识别出高危人群中早期鼻咽癌患者；

• 鼻咽癌富集的 TCR 同时针对 EBV 和非 EBV 相关的鼻咽癌抗原；

• 鼻咽癌富集的 CD8+ TIL 数量丰富与患者生存率提高相关。

中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、苏州系统医学研究所李贵登研究员、中山大学肿瘤防治中心曹素梅研究员为论文共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心张珊珊博士（现任职南方医科大学南方医院）、周延博士、哥伦比亚大学刘中华教授及苏州系统医学研究所王玉倩博士为论文共同第一作者。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00168-0