北京
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WRN（Werner syndrome helicase）是一种RecQ家族DNA解旋酶，在DNA修复、复制和基因组稳定性维持中起关键作用。研究发现，WRN在微卫星不稳定性（MSI-H）癌症中具有“合成致死”效应，即MSI-H肿瘤细胞高度依赖WRN存活，而正常细胞不受影响。
VVD-214是一种合成的WRN变构抑制剂，通过共价结合WRN解旋酶结构域中的半胱氨酸727（C727），抑制其ATP水解和解旋酶活性。这种结合导致WRN构象锁定，丧失DNA解旋功能，进而引发MSI-H癌细胞中DNA双链断裂、核肿胀和细胞凋亡。 在临床前研究中显示出对MSI-H结直肠癌等肿瘤的选择性杀伤，而对微卫星稳定（MSS）细胞无显著毒性。其作用机制为“合成致死”，即仅在MMR缺陷的MSI-H背景下抑制WRN才会导致癌细胞死亡，为精准治疗提供了新策略。目前，该药物处于临床前研究阶段，有望成为MSI-H癌症的潜在靶向疗法。
下图为VVD-214在SNUC2A细胞中的ICE测试数据：
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