男性大脑也富含雌激素受体？

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雌激素因其多才多艺而闻名科学界。除了在性健康和生殖健康方面扮演关键角色，它还能强健骨骼、滋养肌肤、调节血糖水平、促进血液循环、减轻炎症以及支持中枢神经系统。

美国亚利桑那大学脑科学创新中心主任、神经科学家罗伯塔·布林顿(Roberta Brinton)如此说道：“你能说出的任何器官，都可通过雌激素获得健康增益。”

但我们也知道，科学界认识雌激素多样功用的过程是漫长的。

此种荷尔蒙于1923年被首次分离得到，后常被称作“雌性性激素”。当然，雌激素在英文中的大名叫“estrogen”，由“estrus”与“gen”结合而来。“estrus”源自拉丁语“oestrus”——能将牛群刺激到疯狂的牛虻。研究者用英文命名雌激素时，赋予它的意义就是：诱发狂热兴奋，并维持雌性的性健康。

如今，雌激素正因其可能最关键的功能而获得认可，那就是对大脑的影响。神经科学家发现，雌激素不仅对健康大脑发育至关重要，也与多发性硬化症(MS)和阿尔茨海默病(AD)等病症相关，甚至与偏头痛、癫痫发作和其他常见神经系统症状相关。

大量神经系统疾病都会受性激素波动的影响。加拿大麦吉尔大学神经病学家海曼·希珀(Hyman Schipper)近期于《脑医学》(

Brain Medicine

如今，关于“性激素亦脑激素”的认知，正彻底改变医生应对大脑疾病的方式——帮助他们指导治疗、规避有害相互作用以及开发基于激素的新疗法。

雌激素占据脑高地

小鼠大脑的荧光显微照片

女性体内的雌激素主要由卵巢合成，肾上腺和脂肪细胞也能有少量分泌。男性则通过睾丸将睾酮转化为雌激素，精子生成、骨骼强度、肝脏功能及脂肪代谢等都离不开这些雌性荷尔蒙。

另一方面，无论男女，雌激素都能在大脑中合成，这也凸显了它之于神经系统的重要性。

美国威尔康奈尔医学院女性脑健康计划主任、神经科学家丽莎·莫斯康尼(Lisa Mosconi)指出：“从某种意义上说，大脑也是个内分泌器官。”

大脑富含雌激素受体，这些受体终其一生都在不断激活与休眠。过去认为它们仅密集分布于垂体、下丘脑等能调节生殖功能的结构周围。但莫斯康尼开发了一种活脑PET扫描技术并发现脑中到处都有雌激素受体。“它们无处不在，我们甚至找不到完全不存在受体的脑区。”

在大脑中，雌激素可直接与神经元及其他细胞内的受体结合，触发一系列连锁反应。它也能被分解成叫作“神经类固醇”的代谢物，产生深远影响。

部分神经类固醇已衍生出独立疗法：孕酮代谢物“别孕烯醇酮”是抗癫痫药物的基础成分，目前已作为阿尔茨海默病的潜在再生疗法进入了临床试验阶段。

母体子宫内的雌激素有助于构建胚胎神经回路，引导脑细胞生成，并影响不同脑区发育。在青春期、妊娠期和更年期等重大转变阶段，雌激素会再次修剪、重塑大脑神经网络。

不过研究者现已知晓，雌激素对大脑的塑造贯穿人的一生。它们调节神经元放电、减少炎症、增强神经可塑性、促进葡萄糖转化为能量、防止斑块积聚并改善脑部血流。

当然，并非所有效应都是积极的。正如希珀等人通过动物实验所发现的，长期使用雌激素可能加速啮齿动物大脑某些区域老化。“这些激素从不只做单一工作。”

雌激素能改善认知吗？

雌激素受体和雌二醇分子的示意模型

神经科学家早已了解雌激素的影响不仅限于生殖系统，但他们一直没做更深入探索。在2016年前，研究者通常不会将雌性动物纳入实验，以此避开激素周期相关的行为与生理差异。

“但如果连围绕雌性生物的实验都不做，怎么知道雌激素是否具有神经保护作用？这简直荒谬。”加州大学洛杉矶分校的神经病学病家朗达·沃斯库尔(Rhonda Voskuhl)博士感慨道。

1998年，沃斯库尔试图找到能保护大脑免受多发性硬化症侵害的分子。MS作为一种自身免疫疾病，会攻击神经细胞，剥蚀其保护鞘。据称，美国有约百万人罹患此症，其中多为女性。虽然当时已有药物能减轻炎症、阻止神经进一步脱鞘，但效果有限。沃斯库尔指出：“必须添加直接作用于大脑的成分。”

她的研究始于一个临床现象：妊娠能缓解女性多发性硬化症症状。在妊娠晚期，MS复发率竟下降70%，此效果不亚于最佳药物。但这种保护是暂时的，分娩后，MS复发风险急剧回升。

沃斯库尔明白，妊娠期间的免疫系统会主动“静默”以保护胚胎这个脆弱、“半外来”的移植物。但她推测其中存在更深层机制：“母体很可能不仅具备抗炎之力，还拥有神经保护作用。”

而赋予母体这些力量的物质，最终被证实为雌三醇，一种主要由胎盘分泌的雌激素。

2016年，沃斯库尔在有164名女性参与的随机临床试验中证明，持续两年的雌三醇治疗可显著降低MS复发率，同时改善认知功能并减少灰质萎缩。

被欧洲更年期人群用了数十年的雌三醇早已无需证明安全性。另一方面，它不同于雌二醇，不会强力结合乳腺里的受体，因此不带来长期的乳腺癌风险。沃斯库尔表示：“它甚至可能适用于男性，简直是送给科学界的大礼。”

目前沃斯库尔正尝试验证：是否所有更年期女性(而非仅仅是多发性硬化症患者)能通过雌三醇获得上述健康助益，比如“更年期引发的记忆与认知健康问题”。不过这还停留于假说阶段，沃斯库尔正通过认知测试监测用药女性的状况以求验证假说。她表示：“我只是将MS领域的方法应用到更年期领域。”

雌激素的大脑保护有窗口期

免疫荧光脑神经纤维的显微镜视图

这不是第一次有人提出将雌激素疗法用作解决更年期女性认知问题的万能药。希珀坦言：“在2000年前，雌激素看起来就像包治百病的灵丹妙药。”

那时候学界普遍认为它能保护衰老大脑免受中风和阿尔茨海默病侵袭，大量动物实验和部分观察性的人类研究似乎也支持此种观点。

不过风向在2003年逆转了。

一项旨在追踪激素疗法对绝经后妇女长期影响的临床试验项目“女性健康倡议记忆研究”(WHIMS)表明，仅服用雌激素(而非雌激素+孕激素)的老年女性罹患痴呆症的风险是安慰剂组的两倍。这无疑是具有里程碑意义的工作，也彻底改变了医学界的认知。

由此，医生停止为绝经女性开具雌激素处方，女性也因恐慌而停药。马里兰大学神经科学家玛格丽特·麦卡锡(Margaret McCarthy)回忆道，许多科学家的态度变成了——“还研究什么？反正没人敢用雌激素了。这简直就是灾难。”

后续研究揭示，上述风险仅存于65岁及以上(即停经至少10年后)才开始雌激素治疗的女性群体。一项荟萃分析表明，对于50~55岁女性，雌激素对痴呆风险的影响呈中性；而更年轻的女性根本未被纳入WHIMS。

该荟萃分析负责人、布莱根妇女医院神经内分泌学家乔安·曼森(JoAnn Manson)强调：“时机决定一切。越来越多证据表明，雌激素对认知功能的保护作用存在关键窗口期。”

鉴于此，研究者不应再局限于所谓“雌激素具有神经保护作用”的概念，而需要探索更细致入微的问题：这种激素究竟于何时、以何种方式守护大脑？

阿尔茨海默病易感性的开端

在更年期阶段，雌激素之于大脑健康的作用展现得最淋漓尽致。由于雌激素水平下降，困扰无数中年女性的认知症状接踵而至，包括潮热、睡眠中断和脑雾等。一些神经科学家认为，雌激素缺失正是女性阿尔茨海默病患者数量两倍于男性患者的主因。

当雌激素水平降低时，大脑代谢模式会发生转变。在更年期之前，大脑主要依靠葡萄糖供能，雌激素则帮助实现葡萄糖向能量的转化；而布林顿等人通过动物实验发现，进入更年期后，大脑开始消耗包括自身白质在内的替代燃料。

布林顿解释称：“这属于饥饿反应，与生殖功能无关，而由大脑经历的转变决定。”

此种代谢转变似乎标志着阿尔茨海默病易感性的开端。从理论上说，这可能也是通过雌激素疗法等干预手段预防认知衰退的关键窗口期。2014年，布林顿向神经影像学专家莫斯康尼博士寻求合作，希望能从活人大脑里观察到自己预期的转变。

阿尔茨海默病患者神经元的透射电子显微照片

彼时医学界仅能通过血液检测雌激素水平。莫斯康尼意识到，全美数百万人正接受各类雌激素治疗，却无人知晓这些治疗对大脑的影响。“这太荒谬了。”于是她改造了乳腺癌雌激素受体示踪剂，开发出可观测大脑雌激素受体的成像技术。

2024年，布林顿和莫斯康尼惊讶地发现：绝经后妇女大脑中的雌激素受体数量大幅增加，原因可能是需要获取更多雌激素。但有意思的是，受体数量越多的患者反而在记忆力和认知测试中得分越低。

今年2月，莫斯康尼启动了由非营利组织Wellcome Leap资助、总投资达5000万美元的研究项目“内分泌学途径降低阿尔茨海默病风险”(CARTE)。她希望能确定哪些女性群体会因雌激素相关的脑部变化而面对最大患病风险，并验证在关键窗口期进行激素治疗能否降低阿尔茨海默病威胁。

填补神经病学的认知盲区

科学界越发深入地理解了性激素对大脑的影响，但在一些临床医生看来，从理论知识向医疗实践的转化或许会很缓慢。希珀坦言：“每位神经科医生都该重视这个问题。这对我们的诊疗工作影响重大。”

举个例子，在治疗月经相关性癫痫时，希珀医生会选择在患者处于月经周期的晚期黄体期时增加抗癫痫药物剂量，因为该阶段雌激素水平飙升，会加剧癫痫发作的风险。

另一方面，希珀会避免开具常用的抗惊厥药苯妥英钠(Dilantin)。许多神经科医生不知道的是，苯妥英钠能加速肝脏代谢，进而导致避孕药里的激素分解，增加避孕失败的风险。“他们根本想不到这种关联。”

爱因斯坦医学院的神经病学家耶莱娜·帕夫洛维奇(Jelena Pavlovic)也发现，月经相关性偏头痛患者在子宫内膜脱落(雌激素水平骤降)后更易发病。了解此中规律，她便能于最佳时机施以预防性治疗。

作为少数专攻头痛和性激素的神经病学家之一，帕夫洛维奇强调：“我们必须将女性健康问题整合入神经病学体系。”

横跨妇产科与神经病学领域的沃斯库尔博士对此表示认同并指出，如果探究大脑的医生与追踪激素的医生互不交流，最后吃亏的是患者。

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