Science重磅：GLP-1可作为骨关节炎治疗新靶点

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GLP-1又有新发现？！

撰文：Albert

自胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂问世以来，持续的研究发现其具有多种作用机制，现已广泛应用于糖尿病的治疗中。然而，新近一项研究（由中南大学湘雅医院雷光华/曾超/魏捷教授团队和上海药物研究所谢岑研究员团队合作完成，已发表于医学顶刊

Science

图1：肠道微生物群-GUDCA-肠道FXR-GLP-1-关节通路为骨关节炎提供了一种潜在的治疗方法。

骨关节炎：一个亟待解决的全球健康问题

骨关节炎是全球最常见的关节疾病，目前尚无能够改变疾病进程的药物。传统观念认为骨关节炎主要与机械过载有关，然而近年来越来越多的证据表明肠道微生物失调与骨关节炎有关。

此次研究通过对两个独立队列的靶向代谢组学分析和宏基因组测序分析，发现骨关节炎患者血浆中甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）水平显著降低，且这种降低与骨关节炎严重程度指标相关。这为理解骨关节炎的发病机制提供了新的视角，同时也指向了潜在的治疗靶点。

图2：骨关节炎患者胆汁酸代谢谱分析。（A）靶向代谢组学筛查的工作流程。（B）骨关节炎患者和对照组的胆汁酸组成。（C）不同胆汁酸类别的总和和比率与骨关节炎的关系。（D）个体胆汁酸水平与骨关节炎的关联。（E）胆汁酸指标与骨关节炎严重程度指标的关联。

肠道FXR信号：连接肠道与关节的关键枢纽

与此同时，研究发现GUDCA作为一种法尼醇X受体（FXR，胆汁酸的重要受体，在代谢性疾病中扮演关键角色）拮抗剂，能够缓解骨关节炎的进展。在骨关节炎小鼠模型中，口服GUDCA可减轻软骨退化，增加软骨合成标志物ACAN的表达，并降低分解酶ADAMTS5的表达。

图3：GUDCA通过拮抗肠道FXR信号减轻骨关节炎进展。（A）时间轴示意图。（B-G）代表性的番红O/快速绿染色切片图像、软骨退化严重程度分析、ACAN和ADAMTS5免疫组化染色图像及定量结果、骨赘形成的三维μCT图像及定量分析。（H）不同处理下回肠中的胆汁酸谱。（I-J）GUDCA对TGR5和FXR的作用评估。（K-L）肠道类器官培养及其中Fxr和Fgf15的表达。（M）骨关节炎患者和对照组的血浆FGF19水平。（N-R）肠道特异性Fxr敲除对GUDCA治疗效果的影响。

通过小鼠模型，研究人员发现肠道特异性FXR敲除能够显著减轻骨关节炎进展，而GUDCA在这些敲除小鼠中失去了治疗效果，表明GUDCA通过抑制肠道FXR发挥作用。这些发现明确了肠道FXR信号作为连接肠道与关节的重要环节。

GLP-1：连接肠道与关节的关键信使

此外，研究团队发现肠道特异性FXR敲除显著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA处理也增加了肠道中GLP-1阳性细胞的数量。这表明：肠道FXR抑制能够通过增加肠道中产生GLP-1的L细胞数量来改善骨关节炎。

图4：肠道Fxr敲除通过增加GLP-1表达内分泌细胞数量和促进GLP-1分泌减轻骨关节炎。（A）敲除小鼠和对照小鼠血清GLP-1水平。（B-C）肠道隐窝中GLP-1阳性细胞的免疫荧光染色。（D-F）GW4064处理对肠道干细胞标志物表达和L细胞数量的影响。（G-H）敲除小鼠肠道切片中Olfm4和Ki67的免疫荧光染色。（I-L）肠道干细胞特异性Fxr敲除对干细胞标志物表达、血清GLP-1水平和L细胞数量的影响。（M）骨关节炎患者和对照组的血浆GLP-1水平。（N-P）关节内注射GLP-1R拮抗剂对GUDCA治疗效果的影响。（Q-S）关节内注射利拉鲁肽对骨关节炎的影响。

机制研究表明，FXR在肠道干细胞中的作用对维持肠道稳态和调节L细胞数量至关重要。FXR激活会负面影响肠道干细胞的增殖能力，而FXR抑制则促进肠道干细胞增殖，进而增加L细胞数量和GLP-1分泌。这种肠道来源的GLP-1可以进入关节，在那里激活GLP-1受体，从而缓解骨关节炎。

研究团队进一步证实，关节内注射GLP-1受体拮抗剂可以消除GUDCA或肠道FXR敲除对骨关节炎的保护作用，而关节内注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽则可以减轻软骨退化。这些结果有力地支持了GLP-1是连接肠道与关节的关键信使的观点。

此外，C. bolteae或UDCA也可以通过驱动GLP-1介导的肠-关节轴缓解骨关节炎。研究发现C. bolteae可增加UDCA水平，抑制肠道FXR信号，促进GLP-1分泌，从而减轻骨关节炎症状。而作为FDA已批准的药物，UDCA通过相同机制在小鼠和人类研究中均显示出骨关节炎治疗潜力，其临床数据显示使用者关节置换风险降低54%，为GLP-1介导的骨关节炎治疗提供了新的药物选择。

GLP-1受体激动剂：

从糖尿病到骨关节炎的治疗拓展

研究团队通过多项研究证实了GLP-1在骨关节炎治疗中的潜力。他们分析了3816名同时患有膝关节骨关节炎和糖尿病的患者数据，发现GLP-1受体激动剂新用户与非用户相比，膝关节置换风险降低27%。这一发现与近期一项随机对照试验结果相吻合，该试验显示每周使用司美格鲁肽可显著减轻肥胖和膝关节骨关节炎患者的膝关节疼痛[2]。

机制研究揭示，GLP-1是连接肠道与关节的关键信使。肠道特异性FXR敲除显著提高了血清GLP-1水平，而GUDCA处理增加了肠道中GLP-1阳性细胞的数量。研究人员通过关节内注射实验进一步证实，GLP-1受体拮抗剂可消除GUDCA或肠道FXR敲除对骨关节炎的保护作用，而注射GLP-1受体激动剂利拉鲁肽则可减轻软骨退化。

对内分泌科医生而言，这些发现具有多重意义：首先，扩展了GLP-1生理作用从代谢调节到关节保护的认识；其次，为已广泛应用于临床的GLP-1受体激动剂提供了新的治疗适应症；第三，促进了精准医疗在骨关节炎治疗中的应用，例如同时患有糖尿病和骨关节炎的患者可通过GLP-1受体激动剂实现一药双效。

参考文献：

[1]Yang Y, Hao C, Jiao T, et al. Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling. Science. 2025;388:eadt0548. doi:10.1126/science.adt0548

[2]Bliddal H, Henriksen M, Berenbaum F, et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med. 2024;391(17):1573-1583. doi:10.1056/NEJMoa2403664

责任编辑丨小林

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