Cell Metabolism｜循环甘油酸预测果糖相关脂肪肝的易感性

撰文 | 风

在过去一个世纪，人类果糖摄入量增加了100倍【1】。长期果糖摄入容易诱导代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（metabolic-dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）【2】。MASLD也会促进其他疾病如心血管疾病的发生风险。尽管富含果糖的加工食品无处不在，但MASLD的发生与个体和人群有关，提示宿主遗传因素参与MASLD的启始和发展【3-5】。因此，鉴定果糖代谢性疾病的宿主易感性因素有助于疾病的防控和治疗。果糖和葡萄糖具有相同的分子式，但在机体内的代谢方式却并不相同。与葡萄糖经己糖激酶和磷酸果糖激酶代谢以及依赖胰岛素不同，果糖经酮己糖激酶C代谢且不依赖胰岛素，因此果糖在进入循环前就在小肠和肝脏经历迅速且完全的代谢【6-9】。葡糖糖则可以在进入循环后被肝脏、脂肪、肌肉和大脑等吸收代谢。葡萄糖代谢监测手段较为成熟，例如葡萄糖检测、葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验等。然而，由于循环水平过低，果糖吸收和分解代谢相关评价仍缺少定量指标。

近日，Cell Metabolism杂志在线发表美国加利福尼亚大学生物化学系Cholsoon Jang团队题为Circulating glycerate predicts resilience to fructoseinduced hepatic steatosis的研究文章。该研究发现口服果糖耐受试验和血液甘油酸检测可以预测个体对果糖相关脂肪肝的易感性，并为个性化饮食健康提供建议。

C57BL/6、DBA/2J和FVB/NJ三种遗传背景小鼠被用于纵向临床前研究。在第0周，作者在各组小鼠行口服果糖耐量试验：高果糖玉米糖浆（high-fructose corn syrup，HFCS）口服后使用LC-MS检测代谢组随时间波动。各组小鼠经30%HFCS（15%果糖和15%葡萄糖）喂养12周诱导肝脂肪变性。第12周评估肝脂肪变性程度。系统性相关分析发现第0周的葡萄糖和果糖曲线下面积（AUC）与第12周肝脂肪变性无相关性。然而，第0周甘油酸AUC则与第12周肝脂肪变性存在明显负相关，但这种相关性则并不存在于第12周甘油酸AUC和12周肝脂肪变性，提示第0周循环甘油酸具有预测而非诊断作用。在不同品系中，C57BL/6小鼠肝脏脂肪变性和炎症最严重，FVB/NJ小鼠则最轻。体重和脂肪含量可以作为脂肪肝的预测指标，然而，这三种品系小鼠体重和脂肪含量并无差异，表明HFCS诱导的脂肪肝与肥胖关系较小。比较三种品系口服果糖耐量试验循环甘油酸，发现果糖诱导脂肪肝抵抗的FVB/NJ小鼠中甘油酸水平在30和60分钟最高。13C标记果糖摄入实验证实循环甘油酸来源于果糖代谢。此外，果糖腹腔注射实验发现不同品系小鼠循环甘油酸差异来自于果糖代谢而非清除效率不同。总之，这些数据表明口服果糖耐量试验和循环甘油酸水平检测可以预测脂肪肝易感性。

果糖的甘油酸代谢是在肝脏还是小肠？作者设计三种实验：第一，13C标记果糖口服摄入后收集门静脉血和动脉血，两者代谢物AUC之差即反应小肠代谢。结果发现FVB/NJ小鼠门静脉血和动脉血13C甘油酸AUC差最大。第二，13C标记果糖腹腔注射绕过小肠代谢则没有上述表型。第三，抗生素处理清除肠道菌群不影响甘油酸的代谢，表明肠道微生物不参与果糖向甘油酸代谢。这些结果提示循环甘油酸主要反应小肠果糖代谢。比较小肠组织果糖代谢相关的酶，发现FVB/NJ小鼠Aldh1a1/Tkfc比值最高，解释FVB/NJ小鼠循环甘油酸产生多于其他小鼠品系的机制。随后，作者分析小肠果糖代谢与脂肪肝关系。既往研究表明小肠清除果糖可以降低循环果糖水平，以降低果糖诱导的肝脏脂肪从头合成（de novo lipogenesis，DNL）。作者发现相比于C57BL/6和DBA/2J小鼠，FVB/NJ小鼠在慢性果糖喂养后肝脏甘油三酯和胆固醇堆积最低，与前述脂肪肝病情最低一致。此外，FVB/NJ小鼠胰岛素抵抗更轻。DNL的重要酶如Fasn和Scd1也在FVB/NJ小鼠中低表达。值得一提的是，FVB/NJ小鼠对于高脂饮食诱导的脂肪肝敏感，提示果糖和高脂饮食引起的脂肪肝发病机制的不同。虽然升高的甘油酸可能与胰腺和肝脏毒性有关，但仅在一次大剂量果糖摄入中才会显著增高循环甘油酸水平，而慢性果糖摄入则通过糖异生促进果糖向葡萄糖代谢。总之，这些数据表明肠道介导的果糖清除与肝脏脂肪合成相关。

综上所述，这项研究通过不同遗传背景小鼠、代谢组学和同位素示踪等实验方法鉴定口服果糖耐量试验中循环甘油酸的检测可以作为果糖相关脂肪肝的预测生物标志物，小肠介导的果糖清除通过抑制肝脏脂肪合成改善肝脏和机体代谢健康。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.017

制版人：十一

参考文献

1. Tappy Luc., Lê Kim-Anne.(2010). Metabolic effects of fructose and the worldwide increase in obesity.Physiol Rev, 90(1), 23-46. doi:10.1152/physrev.00019.2009

2. Sundborn Gerhard., Thornley Simon., Merriman Tony R., Lang Bodo., King Christopher., Lanaspa Miguel A., Johnson Richard J.(2019). Are Liquid Sugars Different from Solid Sugar in Their Ability to Cause Metabolic Syndrome?Obesity(Silver Spring), 27(6), 879-887. doi:10.1002/oby.22472

3. Kozlitina Julia., Smagris Eriks., Stender Stefan., Nordestgaard Børge G., Zhou Heather H., Tybjærg-Hansen Anne., Vogt Thomas F., Hobbs Helen H., Cohen Jonathan C.(2014). Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease.Nat Genet, 46(4), 352-6. doi:10.1038/ng.2901

4. Eslam Mohammed., Valenti Luca., Romeo Stefano.(2018). Genetics and epigenetics of NAFLD and NASH: Clinical impact.J Hepatol, 68(2), 268-279. doi:10.1016/j.jhep.2017.09.003

5. Luukkonen Panu K., Zhou You., Hyötyläinen Tuulia., Leivonen Marja., Arola Johanna., Orho-Melander Marju., Orešič Matej., Yki-Järvinen Hannele.(2016). The MBOAT7 variant rs641738 alters hepatic phosphatidylinositols and increases severity of non-alcoholic fatty liver disease in humans.J Hepatol, 65(6), 1263-1265. doi:10.1016/j.jhep.2016.07.045

6. Heinz F., Lamprecht W., Kirsch J.(1968). Enzymes of fructose metabolism in human liver.J Clin Invest, 47(8), 1826-32. doi:10.1172/JCI105872

7. Ishimoto Takuji., Lanaspa Miguel A., Le Myphuong T., Garcia Gabriela E., Diggle Christine P., et al.(2012). Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice.Proc Natl Acad Sci U S A,109(11), 4320-5. doi:10.1073/pnas.1119908109

8. Jang Cholsoon., Hui Sheng., Lu Wenyun., Cowan Alexis J., Morscher Raphael J., Lee Gina., Liu Wei., Tesz Gregory J., Birnbaum Morris J., Rabinowitz Joshua D.(2018). The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids.Cell Metab, 27(2), 351-361.e3. doi:10.1016/j.cmet.2017.12.016

9. Patel Chirag., Sugimoto Keiichiro., Douard Veronique., Shah Ami., Inui Hiroshi., Yamanouchi Toshikazu., Ferraris Ronaldo P.(2015). Effect of dietary fructose on portal and systemic serum fructose levels in rats and in KHK-/- and GLUT5-/- mice.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,309(9), G779-90. doi:10.1152/ajpgi.00188.2015

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