2025 AACR | 张力、赵洪云教授团队口头汇报JYP0322初步结果，新一代ROS1抑制剂疗效优异

前言

4月25日至30日，2025年美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥如期而至。在这场学术盛宴中，中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授在重磅的临床试验全体大会专场（Clinical trials Plenary Session）以口头报告形式展示新一代ROS1抑制剂JYP0322在ROS1重排基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的最新I期临床研究结果，这是JYP0322在NSCLC患者中的首次数据发表。在I期研究中，JYP0322展现出了令人鼓舞的初步结果，为ROS1基因融合阳性NSCLC治疗带来了新的希望。

赵洪云教授在大会现场作口头报告

新一代ROS1抑制剂治疗罕见驱动基因ROS1重排NSCLC的首次人体临床试验

ROS1基因重排是继EGFR基因突变、ALK基因融合之后又一明确的NSCLC驱动基因。多个临床实践指南建议，存在驱动基因改变的晚期NSCLC患者应首先使用相应的靶向药物进行治疗（如EGFR、ALK或ROS1抑制剂等）。ROS1阳性NSCLC患者初诊时存在脑转移的患者比例高达34.3%[1]。第一代靶向药物疗效有限，存在如血脑屏障通透性低和对二次突变抑制活性差等问题。对于基线无脑转移的患者，使用第一代靶向药物治疗后患者发生脑转移进展的比例达34%[2]，并且33%~53%患者发生ROS1耐药二次突变[3,4]。因此亟需开发能够同时克服脑转移、ROS1耐药突变且安全的新一代ROS1抑制剂。

JYP0322作为新一代选择性的ROS1抑制剂，属于1类化药，能够突破血脑屏障，对ROS1激酶具有较高的选择性，不会因为Trk/ALK脱靶抑制而导致中枢神经系统症状或者间质性肺病等不良事件。此外，对于ROS1-TKI耐药的突变基因，如ROS1-G2032R等，也表现出较高的抑制作用。

在本次AACR年会上，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授团队报告了ROS1靶向药物JYP0322治疗晚期NSCLC的I期临床试验的初步结果。在一项纳入81例患者的I期临床试验中，JYP0322在TKI经治以及TKI初治的ROS1阳性NSCLC患者中取得了令人鼓舞的疗效。因此，该研究受到了国际学者的广泛关注，并在大会上进行口头报告。

初步结果：疗效惊艳，安全性良好

该研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，分别纳入了20例和61例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者。剂量递增阶段评估了50mg qd，100mg qd，100mg bid，200mg qd，150mg bid，200mg bid和150mg tid7个剂量组的20例患者，未观察到剂量限制性毒性（DLT）事件，未达到最大耐受剂量（MTD）。在100mg bid，150mg bid和150mg tid三个剂量组进行了扩展试验，分别入组了4例、31例和26例患者。值得一提的是，42%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移，约80%的患者既往接受过至少2线治疗，71.6%的患者既往接受过至少1种ROS1-TKI药物治疗，约1/3的患者既往接受过至少2种ROS1-TKI药物治疗。

研究结果显示，截至2024年12月31日，经独立评审委员会（IRC）评估的66例患者中，TKI初治人群的客观缓解率（ORR）为78.9%（15/19），疾病控制率（DCR）为84.2%（16/19）；TKI经治人群的ORR为57.4%（27/47），其中接受过至少2种ROS1-TKI治疗的20例患者ORR为60%，接受过二代TKI治疗的9例患者ORR为44.4%，JYP0322在ROS1-TKI治疗失败后的人群中展现出了显著的疗效。对于携带G2032R突变的7例经治患者，该人群接受JYP0322治疗的ORR达85.7%。约60%的患者仍在继续接受治疗。

在安全性评估方面，研究观察到16.0%的3级及以上药物相关不良事件和11.1%的与药物相关严重不良事件，导致治疗终止和剂量降低的药物相关不良事件发生率分别为4.9%和2.5%。安全性事件包括体重增加、血甘油三酯（TG）升高、血胆固醇（CHOL）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高等，大多数药物相关不良事件为1~2级、短暂且可逆。神经系统治疗相关不良事件发生率低且多为1级。JYP0322显示出良好的安全性特征，神经毒性发生率低。

总体而言，JYP0322在这项I期临床研究中为ROS1阳性NSCLC患者治疗带来了令人鼓舞的疗效改善，且具有可控的安全性和耐受性。

结语和展望

在当前的研究探索中，I期临床试验主要聚焦于后线治疗的患者群体。中山大学肿瘤防治中心的I期研究病房是我国首个肿瘤专科I期临床试验病房，成立数十年，完成了200余项新药临床试验，目前在研的JYP0322首次人体临床试验亦在该病房开展完成。该病房曾参与奥希替尼、恩沙替尼、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗等重磅抗肿瘤药物的I期人体临床试验，为药物的上市及造福患者做出了重要贡献。基于JYP0322当前研究所取得的积极成果，研究者和申办方已经开始筹备后续的III期临床试验，为患者提供新的治疗选择。

专家简介

张力 教授

• 中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家

• 中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

• 广东省医学会临床研究学分会主任委员

• 广东省临床医学会精准医学分会主任委员
  

赵洪云 教授

• 教授，主任医师，博士生导师

• 中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任

• 广东省杰出青年医学人才，岭南名医
  

• 中山大学肿瘤防治中心高层次人才特殊支持计划“临床医学科学家”

• 广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员

• 《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
  

参考文献：

1. Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2023 Dec;18(12):1703-1713.

2. Rita Chiari, Marcello Tiseo, Vincenzo Minotti, et al. Crizotinib in ROS1+NSCLC: Long-term OS Analysis in Patients with Brain Metastases Included in the Phase II METROS Trial. 2022 WCLC.

3. Cui M, Han Y, Li P, et al. Molecular and clinicopathological characteristics of ROS1-rearranged non-small-cell lung cancers identified by next-generation sequencing. Mol Oncol. 2020 Nov;14(11):2787-2795.

4. Gainor JF, Tseng D, Yoda S, et al. Patterns of Metastatic Spread and Mechanisms of Resistance to Crizotinib in ROS1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00063.

撰稿：赵洪云教授

审校：Squid

排版：Squid

执行：Squid

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