新研究揭示软骨中线粒体功能紊乱如何通过代谢和信号失衡驱动骨骼衰老

来自科隆大学（University of Cologne）的研究人员发现了线粒体功能障碍与骨骼过早衰老之间一种新的机制联系，表明软骨中线粒体代谢紊乱会引发一系列细胞变化，最终导致组织退化。这项发表在《科学进展》（Science Advances）上的研究，探讨了软骨细胞（软骨中特化的细胞）中代谢活动的改变最初是如何帮助补偿线粒体功能障碍的，但随着时间的推移又如何扰乱关键的调节途径，包括mTORC1信号传导，最终抑制自噬并引发细胞死亡。

这些发现建立在早期证据的基础上，即线粒体不仅对ATP生成至关重要，而且在生物合成和营养信号传导中也起着核心作用；它们功能出现障碍的情况，越来越多地和与年龄相关的疾病挂上钩，包括肌肉减少症和身体虚弱。通过在小鼠模型中靶向线粒体呼吸链（mtRC），研究团队能够追踪软骨组织内的下游效应，并描绘出驱动早发性骨骼衰老的分子反应[1]。

长寿科技：线粒体功能障碍不仅越来越被认为是罕见遗传疾病的一个特征，而且是衰老和身体虚弱的核心驱动因素。这项新研究通过一系列补偿反应将软骨中线粒体代谢紊乱与加速的骨骼衰老联系起来，这些补偿反应最初支持细胞功能，但最终变得有害——引发还原性代谢重新调整、mTORC1长期处于激活状态和自噬受损。这些是肌肉减少症的分子特征，线粒体衰退、氧化还原失衡以及合成代谢应激共同作用，导致了组织退化。

身体虚弱和肌肉减少症是衰老最具负担和限制的方面之一——不仅导致跌倒和失去独立性，还会降低恢复能力、延长恢复时间并降低生活质量。随着全球人口老龄化，解决这些问题越来越被看作是延长健康寿命，乃至延长寿命的关键。值得注意的是，该研究强调了NAD⁺/NADH比值的下降（反映还原性应激）如何导致细胞死亡，以及补充NMN等NAD⁺前体如何有助于恢复代谢平衡并挽救软骨细胞的存活。现在这种生物学机制在骨骼组织中被如此清晰地描绘出来，强化了将线粒体恢复能力、氧化还原稳态和mTORC1作为维持肌肉骨骼健康和延长健康寿命关键策略的理由。它还强化了恢复NAD⁺在对抗与年龄相关的衰退方面的潜力——不仅在肌肉中，而且在更广泛的衰老结构中。

从适应性变化到病变

这项研究用了一种能表达突变版Twinkle解旋酶的小鼠模型。虽说Twinkle这个名字听着没啥危害，但这种酶会专门破坏软骨细胞里的线粒体DNA复制。这使得线粒体呼吸链复合物（mtRC）的功能大幅下降，进而引起逆向三羧酸（TCA）循环出现代偿性激活。虽说这种适应性变化一开始满足了生物合成的需求，特别是氨基酸的生成，但它也让mTORC1信号通路长期处于高度激活状态[1]。

mTORC1的这种过度激活虽说短期内有好处，但研究显示它会抑制自噬通量，打乱蛋白质和脂质在体内的平衡。随着时间过去，这些紊乱致使软骨细胞凋亡，还有软骨过早地被骨组织取代，而这些都是骨骼衰老的特征。

研究人员还发现氧化还原平衡出现了还原型转变，表现为NADH/NAD⁺ 比值升高。大家都知道这种氧化还原应激会干扰线粒体信号传导和细胞代谢，而且之前就有人认为它和年龄相关的肌肉萎缩有关。关键是，这项研究表明，补充烟酰胺单核苷酸（NMN，也就是NAD⁺ 的前体）能在培养细胞中部分扭转这些影响，在营养不足的情况下提高软骨细胞的存活率[1]。

对衰老和线粒体疗法的启示

该研究的通讯作者本特·布拉赫沃格尔教授称，这些发现让我们能从不同角度思考早期线粒体变化是如何导致组织衰退的，为相关研究奠定了基础。他说：“这里确定的基本过程，能为新的治疗策略打下基础，以便在早期针对线粒体疾病引发的软骨退变和骨骼衰老问题进行干预。”[2]

潜在的治疗意义体现在两个方面。首先，这些发现凸显了线粒体健康在衰老过程中维持组织完整性的重要性——尤其是在软骨这类无血管组织中，它们的代谢清除能力有限。其次，确定mTORC1过度激活和还原应激是退变的关键驱动因素，这就找到了可调节的靶点，包括营养感知通路和氧化还原代谢。

这些见解和现有的针对mTORC1抑制剂（比如雷帕霉素）的研究关注点相契合，雷帕霉素在衰老的临床前模型中已显示出前景。然而，这项研究补充了一些细节要点，表明在线粒体功能出现障碍的情况下，完全抑制mTORC1不一定有益；相反，必须保持平衡，既能满足合成代谢的需求，又能防止出现病理性的过度激活。

与此同时，还有旨在恢复NAD⁺水平的策略——无论是通过烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide Mononucleotide，NMN）、烟酰胺核糖还是其他前体物质——可能为纠正与线粒体衰退相关的代谢失衡提供一条途径。虽然对NAD⁺恢复的关注大多集中在肌肉和大脑衰老方面，但目前的研究表明，软骨和其他结缔组织也可能从这类干预措施中受益。

此外，尽管这项研究使用了烟酰胺单核苷酸（NMN），但合理推测，烟酰胺核糖通过提高NAD⁺水平和减轻还原应激，也可能产生类似效果；然而，目前在骨骼或软骨特异性模型中的对比数据有限，需要进一步研究以确定在这种情况下烟酰胺核糖（NR）是否具有同等的细胞摄取率、生物利用度和治疗效果。

在衰老研究范畴内的更广泛意义

虽然骨骼衰老通常与骨质流失有关，但该研究强调，软骨退变，以及软骨细胞功能丧失，可能先于并导致更广泛的结构衰退。这不仅对患有线粒体疾病的个体有影响，对普通的老年人群体也有影响，因为在这些人群中，线粒体效率会随着年龄增长而自然下降。

通过探索代谢适应转变为退化的具体途径，这项研究提供了一个概念框架，这个框架可能不光适用于软骨，对其他代谢敏感组织也适用。它还提供了一个模型，用来研究一种细胞类型随年龄产生的变化，会如何影响范围更广的组织重塑和功能。

随着对衰老分子 特征 的研究不断深入，线粒体功能的作用仍然至关重要；这项研究让这一情况更加清晰准确了，这表明，早期采取措施支持线粒体代谢，可能对骨骼健康和寿命有很大好处。

[1] https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.ads1842
[2] https://www.uni-koeln.de/en/university/news/news/news-detail/malfunctions-in-mitochondria-influence-skeletal-ageing#news11946