Cell Stem Cell | 利用具有免疫逃避能力的人源工程化细胞系治疗帕金森病

撰文 | 我的闺蜜老红帽

细胞疗法，是以多能干细胞来源的细胞产品为核心的治疗手段，有望治疗包括帕金森病在内的多种疾病。之前的临床前和临床工作指出，将胎儿神经组织移植到宿主大脑中，可以在结构和功能上替代多巴胺神经元，从而逆转小鼠帕金森模型和帕金森病患者的运动异常【1】。近期有工作采用人类多能干细胞来源的神经祖细胞，并取得了一定进展【2】。虽然这些工作展示了细胞疗法的有效性和安全性，但同种异体移植物的免疫原性问题仍旧值得注意。

中枢神经系统是免疫豁免器官，基本上不含有抗原呈递细胞（APCs）和传统淋巴管，并且有证据表明，同种异体神经祖细胞移植的免疫原性较低【3】。然而，将细胞移植入宿主大脑的过程无意中破坏了血脑屏障，导致局部炎症，大脑常驻免疫细胞（小胶质细胞和星形胶质细胞）响应明显增强，外周树突状细胞和T细胞的浸润水平明显提升【3,4】。此外，移植物抗原还会通过脑膜淋巴管从中枢神经系统排出，到达颈部淋巴结，并直接与外周免疫系统相互作用，激活原初T细胞，启动外周免疫反应，募集活化淋巴细胞到移植部位【5】。总的来说，上述结果强调了机体对新植入神经元的免疫反应是复杂的，涉及多种免疫细胞类型以及直接和间接响应。

在神经祖细胞移植的同时，服用免疫抑制药物，可以在一定程度上预防神经移植排斥反应【3】。然而，免疫抑制药物副作用明显，感染和癌症风险增加，多器官并发症发病率提升，最终导致预期寿命缩短【6】。为了解决以上问题，在上述方案基础上，患者自体干细胞移植方案也提上日程【7】。目前，神经祖细胞移植需要严格的人类白细胞抗原（HLA）匹配，而且，学界力图构建可以覆盖大部分人群的人类多能干细胞系“单倍库”。然而，尽管可以以最常见的HLA作为出发点，预估150个多能干细胞系可以覆盖了93%的英国人口，50个系覆盖91%的日本人口，但是，覆盖率远达不到百分之百【8】。并且有证据表明，在动物帕金森模型中，即使主要组织相容性复合体（MHC）匹配，神经移植后仍能观察到残留的免疫反应。

为了寻找普适的免疫耐受策略，研究人员将目光转向自然界。最典型的免疫逃逸案例是胎盘。机体可以通过阻断免疫细胞的扩增、抗原递呈细胞的迁移和共刺激活性，以及细胞凋亡和吞噬作用，在抗炎微环境中“免疫屏蔽”自己。

近日，来自澳大利亚墨尔本Florey Institute of Neuroscience and Mental Health的Clare L. Parish研究组在Cell Stem Cell上发表了文章A cloaked human stem-cell-derived neural graft capable of functional integration and immune evasion in rodent models，展示了一种工程化的人类多能干细胞细胞系，移植入宿主后，基本上不会激活宿主免疫系统，还会逆转帕金森大鼠的运动异常症状。

作者所设计的小鼠和人类多能干细胞系，主要特征是过表达8种免疫调节基因，包括PDL1、CD200、CD47、HLA-G、FASL、SERPINB9、CCL21和MFGE8，这些基因已被证明在胎盘和癌症中上调，并且参与调节与异体免疫反应相关的免疫细胞，称为“H1-8IM”。但是，免疫耐受会增加致瘤风险。因此，该细胞系还表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）基因，该基因与细胞周期蛋白依赖性激酶I基因（CDK1）转录相关，在更昔洛韦（ganciclovir）给药后，可以实现移植体内增殖细胞消融。这一细胞系称为H1-FS-8IM。具体如下图所示：

接下来，作者评估了H1-FS-8IM是否可以替代腹侧中脑多巴胺能（vmDA）神经祖细胞进行移植。结果显示，H1-FS- 8IM能够分化为vmDA祖细胞。更为重要的是， 在终末分化时，H1-FS-8IM神经元的8种免疫调节基因过表达水平仍旧很高。作者还在体外检测了H1-FS-8IM神经元是否具有免疫豁免能力，并且确定，T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞均不会对H1-FS-8IM神经元起响应。

再下来，作者采用人源化小鼠模型，确定H1-FS-8IM移植的影响。作者发现，H1-FS-8IM来源的vmDA神经元能够在结构和功能上整合到啮齿动物帕金森模型中，并逆转运动缺陷。作者还发现，同种异体H1-FS-8IM移植可避免排斥反应，而人类多能干细胞来源的神经移植物可激活免疫细胞，提升血液和脑脊液中的炎症因子水平，并引起脾和淋巴结肿大。

综上所述，作者所搭建的人类多能干细胞细胞系（H1-FS-8IM），在体外共培养中，不会激活T淋巴细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在人源化小鼠中，H1-FS-8IM移植可以逆转了帕金森大鼠的运动缺陷。这些结果表明，H1-FS-8IM是一类普适安全的细胞产品，有望在治疗帕金森病等疾病方面发挥作用。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.03.008

制版人： 十一

参考文献

1. Steinbeck, J.A., and Studer, L. (2015). Moving stem cells to the clinic: po- tential and limitations for brain repair.Neuron86, 187–206. https://doi.org/ 10.1016/j.neuron.2015.03.002.

2. Barker, R.A., Parmar, M., Studer, L., and Takahashi, J. (2017). Human Trials of Stem Cell-Derived Dopamine Neurons for Parkinson’s Disease: Dawn of a New Era.Cell Stem Cell21, 569–573. https://doi.org/10. 1016/j.stem.2017.09.014.

3. Qarin, S., Howlett, S.K., Jones, J.L., and Barker, R.A. (2021). The immuno- genicity of midbrain dopaminergic neurons and the implications for neural grafting trials in Parkinson’s disease.Neuronal Signal.5, NS20200083. https://doi.org/10.1042/NS20200083.

4. Sloan, D.J., Wood, M.J., and Charlton, H.M. (1991). The immune response to intracerebral neural grafts.Trends Neurosci.14, 341–346. https://doi. org/10.1016/0166-2236(91)90159-r.

5. Louveau, A., Harris, T.H., and Kipnis, J. (2015). Revisiting the Mechanisms of CNS Immune Privilege.Trends Immunol.36, 569–577. https://doi.org/ 10.1016/j.it.2015.08.006.

6. Riminton, D.S., Hartung, H.P., and Reddel, S.W. (2011). Managing the risks of immunosuppression.Curr. Opin. Neurol.24, 217–223. https:// doi.org/10.1097/WCO.0b013e328346d47d.

7. Lanza, R., Russell, D.W., and Nagy, A. (2019). Engineering universal cells that evade immune detection.Nat. Rev. Immunol.19, 723–733. https:// doi.org/10.1038/s41577-019-0200-1.

8. Taylor, C.J., Peacock, S., Chaudhry, A.N., Bradley, J.A., and Bolton, E.M. (2012). Generating an iPSC bank for HLA-matched tissue transplantation based on known donor and recipient HLA types.Cell Stem Cell11, 147–152. https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.07.014.

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