专家点评APSB︱王贵英/宋咏梅课题组揭示TP53突变型结肠癌干性特征维持及化疗耐药新机制

TP53基因突变是肿瘤发生发展的关键驱动因子，在结直肠癌的恶性进展、化疗耐药及不良预后中发挥着重要作用。基因组分析结果显示，约60%的结直肠癌患者携带TP53基因突变，而在发生远处转移的Ⅳ期结直肠患者中，突变率高达80%。虽然修正p53基因突变恢复野生型p53蛋白功能一直被视为极具前景的新型抗癌药物研发策略，但由于p53作为核转录因子缺乏典型药物结合位点，使得恢复其功能难以实现预期治疗效果。此外，药物脱靶效应导致的严重毒性副作用也导致多项靶向p53的药物研发项目难以推进到临床阶段。因此，深入解析TP53基因突变促进结直肠癌恶性进展及化疗耐药的具体分子机制，对于发现新的替代治疗靶点改善患者预后具有重要的科学价值和临床意义。

近日河北医科大学第二医院王贵英教授团队与中国医学科学院肿瘤医院宋咏梅教授团队合作的研究成果在药学领域权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B在线发表，题为

Targeting the JAK2–STAT3–UCHL3– ENO1 axis

suppresses glycolysis and enhances the sensitivity to 5-FU chemotherapy in TP53-mutant colorectal cancer

研究团队首先通过去泛素化酶质粒库筛选结合生物信息学分析，鉴定出UCHL3可能参与介导了结直肠癌TP53基因突变导致的高水平糖酵解。随后利用碳13（13C）标记的葡萄糖同位素示踪实验和Seahorse细胞能量代谢分析，证实UCHL3在结直肠癌TP53基因突变导致的高水平糖酵解中发挥的重要作用。此外，体内外实验还发现UCHL3介导了结直肠癌TP53基因突变导致的干性特征维持及5-FU化疗耐药。这些结果表明，UCHL3在TP53突变型结直肠癌高水平糖酵解、干性特征维持及5-FU化疗耐药中发挥关键作用。

随后，研究团队通过免疫沉淀联合质谱分析，鉴定出UCHL3与ENO1相互作用，并通过其去泛素化酶活性稳定ENO1蛋白。进一步的实验证实，UCHL3以ENO1依赖的方式促进结直肠癌糖酵解、干性特征及5-FU化疗耐药。这些研究结果揭示，UCHL3-ENO1信号轴的异常激活可能是TP53突变型结直肠癌高水平糖酵解、干性特征维持及5-FU化疗耐药的关键驱动因素。

最后，为阐明TP53基因突变促进结直肠癌UCHL3表达的分子机制，并基于“老药新用”策略探索改善TP53突变型结直肠癌患者预后的潜在治疗方案，研究团队对933种FDA批准上市的药物进行了系统筛选，结果显示，JAK2抑制剂帕克替尼（Pacritinib）能够显著降低TP53突变型结直肠癌细胞中UCHL3 mRNA的表达水平。机制研究表明，JAK2-STAT3信号通路的激活可能是TP53突变型结直肠癌中UCHL3高表达的关键调控因素。更为重要的是，研究者通过体外细胞实验、皮下移植瘤模型及患者来源异种移植（PDX）模型，有力证实了Pacritinib通过靶向JAK2-STAT3-UCHL3-ENO1信号轴，能够有效逆转TP53突变型结直肠癌高水平糖酵解状态，并显著提高其对5-FU化疗的敏感性。本研究发现了Pacritinib在治疗TP53突变型结直肠癌方面所具有的潜在临床应用价值。

图2 该研究的图形摘要

文章结论与讨论，启发与展望

TP53基因突是结直肠癌恶性进展和化疗耐药的关键驱动因素，但由于p53蛋白的“不可成药性”，长期以来缺乏有效治疗策略。本研究创新性地揭示了JAK2-STAT3-UCHL3-ENO1信号轴在促进TP53突变型结直肠癌糖酵解、干性特征维持及5-FU化疗耐药中的作用，并发现新近获批的JAK2抑制剂帕克替尼（Pacritinib）可通过靶向该通路抑制糖酵解并增强5-FU化疗敏感性。研究成果不仅为TP53突变型结直肠癌患者提供了新的治疗靶点，更提出了具有临床转化潜力的联合治疗方案。未来需通过临床试验进一步评估Pacritinib与5-FU联合用药的疗效。

河北医科大学第二医院普外科王贵英教授、中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室宋咏梅教授为本文共同通讯作者。河北医科大学第二医院普外科辛海松博士、中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学全国重点实验室赵梓彤博士为论文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2025.03.041

专家点评

汪洋 教授（大连医科大学）

这项研究系统阐明了TP53基因突变促进结直肠癌糖酵解、干性特征及5-FU化疗耐药的关键分子机制，并通过高通量药物筛选鉴定出FDA新近批准的JAK2抑制剂Pacritinib作为潜在治疗药物，进一步利用PDX模型证实其显著疗效。该研究从靶点发现、分子机制解析到临床前验证形成了完整链条，不仅为TP53突变型结直肠癌提供了新的治疗靶点和候选药物，更提出了具备直接转化潜力的精准治疗策略，充分体现了基于机制研究的转化医学价值。后续临床试验的开展值得期待。

专家点评

卜鹏程 教授（中科院生物物理所）

该项研究针对TP53突变型结直肠癌化疗耐药这一临床难题，提出了创新性解决方案，具有重要的理论价值和临床转化意义。该研究系统揭示了JAK2-STAT3-UCHL3-ENO1信号轴在调控TP53突变型结直肠癌糖酵解水平、干性特征及5-FU化疗耐药中的关键作用机制，并创新性提出新近获批上市药物Pacritinib可用于抑制TP53突变型结直肠癌糖酵解并增强5-FU化疗敏感性。这一重要发现不仅为TP53突变型结直肠癌患者提供了快速可及的联合治疗方案，更通过“老药新用”策略大幅缩短了临床转化周期。该研究展示了“机制研究→老药筛选→临床转化”高效临床应用研发模式，为TP53突变型结直肠癌的精准治疗开辟了新路径。

制版人：十一

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