Nature：肠道老菌添柴加火，血液隐患暗度陈仓

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不确定潜能的克隆性造血（CHIP）涉及突变前白血病造血细胞的逐渐扩增，这种现象随着年龄增长而增加并带来多种疾病的风险，包括白血病和免疫相关疾病。虽然CHIP个体发生白血病转化的绝对风险非常低，但进展的最强预测因子是突变造血细胞的积累。尽管已知CHIP与全因死亡率的增加相关，目前对这一过程在衰老过程中涉及的环境和调控因素的理解仍然非常初步。

基于此，2025年4月23日辛辛那提儿童医院医学中心Daniel T. Starczynowski研究团队在nature杂志发表了“Microbial metabolite drives ageing-related clonal haematopoiesis via ALPK1”揭示了微生物代谢物通过ALPK1驱动与衰老相关的克隆性造血。

在此，作者展示了与年龄相关的肠道改变会导致一种微生物代谢物的全身性扩散，从而促进前白血病细胞的扩增。具体而言，ADP-D-甘油-β-D-甘露庚糖（ADP-庚糖），一种特定于革兰氏阴性菌的生物合成副产物，在老年人的血液循环中被特异性发现，并促进前白血病细胞的扩增。ADP-庚糖还与CHIP中的炎症增加和心血管风险升高相关。机制上，ADP-庚糖与其受体ALPK1结合，触发转录重编程和NF-κB激活，使前白血病细胞因过度的克隆性增殖而获得竞争优势。总体而言，作者发现ADP-庚糖的积累代表了衰老与罕见前白血病细胞扩增之间的直接联系，表明ADP-庚糖–ALPK1轴是一个有前景的治疗靶点，可用于预防CHIP向显性白血病和免疫相关疾病的进展。

图一 肠道上皮损伤和微生物组改变促进HSC的扩增

在克隆性造血（CHIP）中，肠道上皮损伤和微生物组改变促进造血干细胞（HSC）的扩增。携带DNMT3A突变的前白血病细胞通常表现出缓慢生长，但在衰老过程中可以迅速扩增。衰老的一个标志是肠道稳态的破坏，表现为肠道通透性增加和微生物群失调。由于截短或失活突变导致的DNMT3A表达或功能丧失会导致老年人和小鼠中HSC的扩增。在接受高剂量辐射处理的小鼠中，移植Dnmt3a−/−骨髓（BM）细胞会导致HSC扩增，并提高外周血嵌合率，但在低剂量处理的小鼠中未观察到这种扩增现象，这表明肠道上皮损伤促进了Dnmt3a突变HSC的扩增。为了直接研究肠道上皮损伤对突变HSC的影响，将Dnmt3a−/− BM细胞移植到接受低剂量辐射的小鼠中，并用硫酸葡聚糖钠（DSS）处理这些小鼠。DSS会损伤肠道上皮，模拟人类溃疡性结肠炎（一种常见的炎症性肠病）。实验结果显示，DSS显著促进了Dnmt3a−/− HSC在骨髓和次级受体小鼠中的扩增，并伴随多系分化。而使用广谱抗生素后，这种由肠道上皮损伤引起的Dnmt3a−/− HSC扩增减少。抗生素在没有肠道上皮损伤的情况下并未改变野生型（WT）或Dnmt3a−/− HSC的数量，这表明微生物群失调促进了Dnmt3a−/− HSC的扩增。肠道上皮损伤通常会导致细菌生态系统的失衡。为了研究DSS诱导的微生物群失调是否驱动了Dnmt3a−/− HSC的扩增，作者进行了粪便微生物移植实验，将来自接受水或DSS处理的野生型小鼠的肠道微生物群移植到受体小鼠中。移植后，受体小鼠保留了以革兰氏阴性菌门相对丰度增加为特征的微生物群失衡。移植来自DSS处理小鼠的微生物群，而非水处理小鼠的微生物群，导致了Dnmt3a−/− HSC的扩增。与年轻小鼠相比，老年小鼠的肠道通透性增加。将Dnmt3a−/− BM细胞移植到接受低剂量辐射处理的老年受体小鼠中，导致了突变HSC的扩增和外周血嵌合率的显著增加。相比之下，移植到年轻受体小鼠中的Dnmt3a−/− BM细胞并未导致突变细胞的扩增，这表明与年龄相关的肠道上皮完整性丧失是Dnmt3a−/− HSC扩增的一个促成因素。作者将来自年轻或老年小鼠的粪便材料移植到移植了Dnmt3a−/− BM细胞的小鼠中，来自老年小鼠的微生物群导致了Dnmt3a−/− HSC的扩增，而来自年轻小鼠的微生物群则没有。这些发现表明，无论是由DSS还是衰老引起的肠道屏障功能障碍和微生物群改变，都会促进Dnmt3a突变HSC的选择性扩增。

图二 循环中的革兰氏阴性菌代谢物ADP-庚糖促进HSC的扩增

革兰氏阴性菌的一个显著特征是其产生脂多糖（LPS）。与表现出不同免疫原性的LPS相比，ADP-庚糖是一种可溶性的LPS生物合成途径中间产物具有高度免疫原性。它从活的、裂解的或被内化的革兰氏阴性菌中释放出来并能够轻易穿过细胞膜，激活胞质受体ALPK1。作者在肠道屏障功能障碍后通过质谱确认了循环中的ADP-庚糖。与衰老过程中革兰氏阴性菌成分扩散增加一致的是，DSS诱导的小鼠肠道屏障功能障碍导致骨髓（BM）和外周血血浆中出现循环ADP-庚糖。在移植了来自DSS处理小鼠的微生物群的野生型和Dnmt3a−/−受体小鼠的循环中也检测到了ADP-庚糖，但在移植了来自水处理小鼠微生物群的小鼠中未检测到。老年个体和骨髓增生异常综合征（MDS）患者血浆中也可检测到ADP-庚糖，而年轻个体中则未检测到。重要的是，大多数健康的年轻个体中未检测到循环ADP-庚糖，这表明ADP-庚糖的扩散是年龄依赖性肠道屏障功能障碍的结果。所有年龄段的炎症性肠病（IBD）患者血浆中也检测到循环ADP-庚糖，这与严重的上皮损伤一致。肠道上皮完整性的丧失（如由衰老引起）导致了革兰氏阴性菌代谢物ADP-庚糖进入循环。作者将Dnmt3a−/−或野生型BM细胞移植到接受低剂量辐射的小鼠中，然后用ADP-庚糖处理这些小鼠，所选ADP-庚糖浓度接近老年人群中的血浆水平。ADP-庚糖并未影响野生型HSC的数量和次级受体小鼠中的植入能力。作者进一步研究了ADP-庚糖是否影响其他与CHIP相关的突变，包括TET2功能缺失突变和DNMT3A突变（人类中的DNMT3A(R882H)或小鼠中的DNMT3A(R878H)）。与Dnmt3a−/− HSC类似，ADP-庚糖扩增了Tet2−/−和Dnmt3aR878H/+ HSC，并促进了自我更新和多系分化。在免疫缺陷小鼠中异种移植的人类MDS BM细胞在接受28天ADP-庚糖处理后扩增，而ADP-庚糖并未影响健康BM细胞的植入能力。

图三 ADP-庚糖通过ALPK1诱导白血病前细胞的转录改变

作者对经ADP-庚糖体外处理的纯化野生型、Dnmt3a−/−以及 Dnmt3a−/−Alpk1−/−的lineage−SCA1+KIT+（LSK）造血干细胞和祖细胞进行了转录组分析。结果显示，ADP-庚糖在Dnmt3a−/− HSPCs中诱导了显著的基因表达变化，而在野生型HSPCs中差异表达基因较少。大多数在Dnmt3a−/− HSPCs中的基因表达变化在Dnmt3a−/−Alpk1−/− HSPCs中并未出现，这表明ADP-庚糖的作用依赖于ALPK1。GO分析显示，ADP-庚糖调控了与先天免疫信号、炎症以及髓系细胞分化抑制相关的通路。ADP-庚糖在Dnmt3a−/− HSPCs中诱导的许多上调基因与未成熟的造血细胞相关，并且已知这些基因会增强细胞增殖和自我更新程序。ADP-庚糖在Dnmt3a−/− HSPCs中诱导的差异表达基因富集了NF-κB（NFKB1, RELA）、核因子I C（NFIC）的HIF诱导、STAT1和ETS转录因子的DNA结合基序。相比之下，经ADP-庚糖刺激的野生型HSPCs表达了与成熟免疫细胞相关的基因，并富集了PAX5、RFX5、TCF3和STAT1的DNA基序，而NF-κB结合位点仅有轻微富集。与NF-κB基序富集和通路激活一致，经ADP-庚糖刺激的Dnmt3a−/− HSPCs表现出NF-κB靶基因的富集，而野生型HSPCs则没有。

总结

该研究揭示了ADP-庚糖作为一种与年龄相关的微生物代谢产物，在促进白血病前细胞（如CHIP或意义未明的克隆性细胞减少症）扩增方面的作用。随着年龄的增长，肠道屏障功能障碍导致能够产生ADP-庚糖的革兰氏阴性菌增多，进而使血液中ADP-庚糖水平升高。这种变化增强了白血病前细胞的自我更新能力，并赋予其相对于非突变造血干细胞的竞争优势。这项发现为理解白血病前期的发展提供了新的视角，并可能为预防和治疗提供新策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08938-8