Nature：利用原子替换策略实现吡唑烷基化的区域控制

导读

近日，美国芝加哥大学(University of Chicago)Mark D. Levin课题组和强生创新医药公司（Johnson & Johnson Innovative Medicine）Christopher B. Kelly联合提出了"战略原子替换"这一创新概念，其利用异噻唑为原料合成了N-烷基吡唑。该转化实质上是将异噻唑的硫原子及其相连烷基片段替换为氮原子，从而构建烷基化吡唑。连接这两类唑环的关键中间体是一类尚未开发的杂环体系－1,2,3-噻二嗪-S-氧化物（TDSO）。通过这一特殊杂环中间体，可以规避传统吡唑合成中基于成键的选择性和分离难题，即使结构高度相似的取代基也能被精准区分，从而获得异构体纯的目标产物。文章链接DOI：10.1038/s41586-025-08951-x。

（图片来源：Nature）

正文

吡唑类杂环是农用化学品和药物活性分子中普遍存在的关键结构单元。尽管其具有广泛的应用，但现有合成方法在选择性制备复杂吡唑衍生物方面仍存在显著不足，这主要源于组装过程或N-官能化阶段的区域选择性控制难题。其根本原因在于传统合成策略是通过结构相似的起始原料来调控选择性成键过程。为攻克这一长期存在的科学难题，最近，美国芝加哥大学Mark D. Levin课题组和强生创新医药公司Christopher B. Kelly联合提出了"战略原子替换"这一创新概念，以异噻唑为原料合成了N-烷基吡唑。重要的是，传统吡唑合成中基于成键的选择性和分离难题得以解决，且结构高度相似的取代基也可得以区分，从而可以高选择性的获得纯的异构体产物（Figure 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

（图片来源：Nature）

首先，作者利用异噻唑实现非保护的NH-TDSO 的制备（Figure2a）。作者以异噻唑为起始原料，首先将其转化为 N-氨基异噻唑鎓盐，随后通过氧化扩环得到 NH-TDSO。由于异噻唑在N-胺化过程存在亲核性弱的问题，因此作者发展了一种新型试剂1来解决此问题。将试剂1和异噻唑在TFE和TFA中反应可以以良好的产率和得到N-氨基异噻唑鎓盐3。接下来，其经历与NaBO3•4H2O反应可实现氧化扩环以良好的产率得到 TDSO产物4。借助所发展的方法，作者成功合成了一系列不同取代的NH-TDSO产物（19个，29-90%），并通过X-射线单晶衍射对其结构进行了表征。当作者使用传统的亲核取代进行甲基化时，4a倾向于中酸性较强的NH发生烷基化，以良好的产率得到N-Me TDSO5a（Figure2b）。然而，在反应中作者意外观察到了次要产物N1吡唑异构体8a的形成，且并未观察到7a的生成。随后，作者通过核磁共振氢谱对反应进行监测，得出8a的形成源自亚胺型 TDSO 氮的烷基化，首先生成两性离子中间体6a，且升至室温时会释放SO（Figure2c）。此外，作者还分离得到了化合物9，这进一步证实两性离子的结构，并通过X-射线单晶衍射对其进行表征（Figure2d）。从机理角度，作者提出这两种异构体的SO排出过程均通过连续的周环反应实现：首先发生顺旋π6s电环化反应，随后将SO排出。DFT计算（Figure2E）与上述基本原理分析有细微差异：假定的双环硫氮丙啶-S-氧化物中间体并未形成，反应通过单一过渡态直接生成吡唑产物的SO复合物。计算结果表明，甜菜碱异构体易于发生SO排出的原因包括两方面：1）甜菜碱基态的不稳定性（可能源于电荷分离效应）以及过渡态的稳定性（由于发展中N-C二面角的重叠构象降低了空间位阻），这导致两种异构体的活化能差预计超过15 kcal mol-1。实验证实，释放的SO可通过加入醌类捕获剂被捕获，生成相应的亚硫酸苯酯。

接下来，作者预测了各中间体及终产物中两个氮原子的具体来源，即一个源自异噻唑环，另一个则来自胺化试剂1。为验证这一预测，作者制备了15N标记试剂[15N]-1（以简单易得的15N标记盐酸羟胺为原料），并采用13CH3I进行标准TDSO合成、N-烷基化及SO排出反应，获得的双标记化合物为同位素异构体鉴定提供了依据（Figure2g）。在每个中间体及产物中，作者均观察到单一的15N标记位点，且均与理论预测相符。除作为重要的机理验证实验外，该方法还能实现对吡唑外围及核心位点同位素标记的高度区域选择性控制，这一独特优势为合成应用提供了重要机遇。

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在得到了最优反应条件后，作者此转化的底物范围进行了考察（Figure3）。实验结果表明一系列不同取代（C4取代和C4非取代）的NH-TDSO环骨架均可兼容此转化，以40-92%的产率得到相应的产物7c-7z。此外，一系列不同的烷基化试剂，如碘甲烷（7c-7g）、苄溴（7h，7n）、非活化烷基亲电试剂（7i，7l，7p）、α-卤代羰基化合物（7j）、三氟乙基化试剂（7o）和迈克尔受体（7k，7m）等均可良好兼容。遗憾的是，C5 未取代的 TDSO以及含敏感基团的起始原料不能兼容。

（图片来源：Nature）

最后，作者探索了此转化在分子后期修饰和复杂吡唑的合成方面的应用（Figure4）。首先，作者分别利用相应的TDSO出发，选择性合成了不同C3 和 C5 取代的复杂三取代吡唑10（86%）、11（77%）、13（69%）和14（76%）且具有良好的选择性（Figure4a）。此外，作者还以4-溴异噻唑为起始原料，通过C5 Negishi 偶联、C4 Suzuki偶联以及C3位Ziegler类型烷基化得到了三取代 TDSO4p。随后，作者利用所合成的三取代TDSO4p分别通过N-烷基化（15，68%）、Mitsunobu 烷基化（16，51%）以及SNAr N-芳基化（17a-17c，41-80%）分别得到了相应的三取代吡唑15-17，证明了此转化的实用性。

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总结

Mark D. Levin和Christopher B. Kelly利用原子替换技术实现了从异噻唑选择性合成非对称N-烷基吡唑的创新方法。通过使用1,2,3-噻二嗪-S-氧化物这一特殊杂环，该策略展现出显著的选择性和分离优势，可高效合成传统方法难以甚至无法选择性获得的吡唑衍生物。该策略能顺利适应多种C-N键形成模式，包括唑类化合物本身通常无法实现的反应类型。从逆合成角度分析，此方法首先固定"占位原子"的相对位置，随后通过区域特异性核心原子交换精准引入所需环外取代基。这种分阶段策略可广泛应用于其他杂环化合物的合成，特别是在传统基于成键的逆合成分析无法提供可行策略或足够选择性的情况下。

文献详情：

Strategic atom replacement enables regiocontrol in pyrazole alkylation .

Alexander Fanourakis, Yahia Ali, Liao Chen, Patrick Q. Kelly, Abigail J. Bracken, Christopher B. Kelly, Mark D. Levin*.

Nature ,2025

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08951-x

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