西班牙团队放大招！多组学+表观遗传揭秘肠菌如何“远程控制”骨髓训练免疫！赶紧跟上学习！

近年来，随着微生物组学研究的深入，肠道菌群与宿主免疫系统的相互作用机制已成为免疫学和微生物学领域的重要研究方向。肠道作为人体最大的免疫器官之一，其屏障功能的完整性对于维持免疫稳态至关重要。肠道屏障损伤可导致微生物易位，引发系统性炎症，但其对远端免疫器官的长期影响尚不明确。训练免疫（TI）使先天免疫细胞对二次感染产生增强反应，但菌群易位是否通过特定受体诱导骨髓TI仍待阐明。

2025年1月，免疫顶刊Immunity发表题为Microbiota translocation following intestinal barrier disruption promotes Mincle-mediated training of myeloid progenitors in the bone marrow的研究论文，作者通过多组学和基因编辑技术，系统解析了Mincle介导的训练免疫在抗感染和炎症疾病中的双重作用。

验证肠道菌群易位：首先作者通过DSS处理破坏小鼠肠道屏障后，发现屎肠球菌能够从肠道转移到骨髓，并诱导骨髓髓系祖细胞（BMPs）产生训练免疫，表现为巨噬细胞在二次刺激时炎症因子（TNF、IL-6）分泌增强。16S rRNA测序和细菌培养证实屎肠球菌能够从肠道转移到骨髓，且热灭活菌（HK-EF）体外处理可诱导训练免疫。这表明肠道菌群的变化可以影响骨髓中的免疫细胞，进而影响全身的免疫状态。

图1.肠道菌群易位诱导骨髓髓系祖细胞的训练免疫

探究训练免疫的机制：接着，作者进一步探讨了C型凝集素受体Mincle（Clec4e）在屎肠球菌诱导的训练免疫中的关键作用。Mincle能够感知屎肠球菌，并通过激活Syk-mTOR信号通路，驱动骨髓祖细胞的表观遗传重编程（如H3K4me3修饰增加）。实验显示，Mincle敲除小鼠的BMDMs训练免疫反应消失，且Mincle-hFc融合蛋白直接结合HK-EF，证实其配体特异性。这一发现不仅阐明Mincle在训练免疫中的新功能，还为免疫治疗提供了潜在的靶点。

图2.热灭活的屎肠球菌（HK-EF）在骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）中触发依赖于Mincle的训练免疫

评估训练免疫的保护性和有害性：最后，作者通过实验发现Mincle介导的训练免疫具有双重作用：一方面增强抗感染能力，另一方面加剧炎症性疾病（如DSS结肠炎）。在Mincle^-/-小鼠中，DSS诱导的结肠炎症状显著减轻，然而，BMPs的训练免疫减弱，导致对C.albicans和流感病毒的抗感染能力降低。这一结果揭示了训练免疫的双重作用，提示针对不同疾病需精准调控该机制，例如在感染中增强Mincle信号，而在慢性炎症中抑制其过度激活。

图3.热灭活的屎肠球菌（HK-EF）在体内诱导依赖于Mincle的训练免疫，这种免疫具有抗感染保护作用

图4.Mincle缺陷阻止训练免疫并减轻与DSS诱导的肠道屏障破坏相关的病理变化