上海
罕见癌症及儿童肿瘤常常由特异性致癌融合基因（oncogenic fusion genes）驱动，这类融合基因会反复扰乱细胞的染色质结构与基因表达并驱动肿瘤发生【1-3】。滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma,SS）是非横纹肌性软组织肉瘤中最常见的亚型之一，约占所有软组织肉瘤病例的5-10%，该疾病多发生在四肢关节附近，常向肌肉、骨骼等邻近组织扩散，并最终转移至肺部或淋巴结【4, 5】。目前该病的治疗手段主要依赖手术、放疗和化疗，远未实现精准治疗，由于疗效有限和高转移率，滑膜肉瘤患者五年生存率仅为40-50%【5,6】。在分子层面，滑膜肉瘤是一类具有特征性染色质调控异常的恶性肿瘤，几乎所有患者均携带特有融合基因 SS18::SSX，该融合蛋白可嵌入SWI/SNF（SWItch/Sucrose Non-Fermentable）染色质重塑复合物，替代其中的核心亚基（如SS18本身及SMARCB1），从而造成染色质重塑失调并驱动肿瘤发生【7-9】。尽管靶向治疗已在多种常见癌症中取得显著进展，但对于这类罕见且侵袭性强的癌症，特异性治疗方案仍极为有限，识别并靶向滑膜肉瘤中的表观遗传依赖机制，有望为临床带来机制导向的新型治疗方案。
2025年4月24日, 由杜克大学王刚(G Greg Wang) 教授和杜克大学Ling Cai教授领导的团队在Science Advances杂志上在线发表了题为
Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma的研究论文。该论文首次报道了靶向WDR5的PROTAC降解剂抑制SS18::SSX活性治疗滑膜肉瘤的新策略
为了探究滑膜肉瘤发生机制中潜在的表观遗传依赖，研究团队首先对公共数据库中的多种滑膜肉瘤细胞系的基因依赖性数据进行了系统分析，发现多种滑膜肉瘤细胞均对WDR5 （WD repeat containing protein 5）表现出显著依赖性。作为KMT2/MLL赖氨酸甲基转移酶复合物的核心组分之一，WDR5能够在组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）单、二、三甲基化（H3K4me1/2/3）的催化过程中发挥功能，从而对顺式调控元件如启动子和增强子的基因活性进行精准调控【3, 10】。研究人员发现，使用该研究团队前期研发的基于PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera）技术的降解剂MS67【11】靶向降解WDR5，能显著抑制滑膜肉瘤细胞的增殖和克隆形成能力，表现出与shRNA敲低WDR5类似的效果。并且，WDR5抑制对非滑膜肉瘤细胞影响较小，显示出WDR5 抑制效果的高度特异性。上述结果首次揭示WDR5是滑膜肉瘤的关键表观遗传依赖基因，提示其作为滑膜肉瘤新型治疗靶点的重要潜力。
进一步的免疫荧光染色（IF）结果显示，WDR5蛋白在携带SS18::SSX融合基因的滑膜肉瘤细胞中形成核内相分离凝聚体，并表现出与SS18::SSX融合蛋白的高度共定位。MS67处理可特异性清除WDR5的凝聚体，而不影响SS18::SSX本身。免疫共沉淀（Co-IP）进一步证实，WDR5与SS18::SSX及其整合的SWI/SNF复合物存在物理互作，且这种结合在不表达SS18::SSX的细胞中缺失。进一步地，研究人员通过CUT&Tag和CUT&RUN表明，WDR5与SS18::SSX在全基因组范围内共结合于发育相关基因的启动子区域，并富集于多个滑膜肉瘤发生相关的关键转录因子位置。进而，研究人员对MS67处理后的滑膜肉瘤细胞进行了CUT&Tag/CUT&RUN分析。结果显示，MS67处理显著降低了WDR5、SS18::SSX及SMARCC1/BAF155在广泛的靶基因位点的结合能力（图1），并且不影响蛋白整体表达或复合物完整性。此外，染色质分离（chromatin fractionation）实验揭示，在滑膜肉瘤细胞中，MS67处理能够导致SWI/SNF复合体从染色质解离到核质；而在不表达SS18::SSX的非滑膜肉瘤细胞（如U2OS细胞）中无类似变化。并且SS18::SSX敲低也能削弱WDR5的染色质结合，提示两者协同介导靶基因调控。该结果揭示了WDR5与SS18::SSX整合的SWI/SNF复合体之间存在全新的协同机制，提示其在滑膜肉瘤的发生过程中具有潜在的功能互作。
作为KMT2/MLL甲基转移酶复合物的核心成员，WDR5能够参与调控H3K4甲基化修饰水平，并与PRC1、PRC2等染色质调控因子协同调控，促进转录激活。接下来，研究人员进一步通过CUT&Tag发现，MS67可在滑膜肉瘤细胞系中选择性地削弱WDR5蛋白在全基因组水平的染色体结合，并且显著降低一系列SS18::SSX的靶基因、同时也是滑膜肉瘤标志基因（如MNX1、FOXC1等）启动子区域的H3K4me2/3修饰水平。
图1. (A) 应用CUT&Tag技术发现 MS67处理能够显著降低WDR5和SS18::SSX在广泛的靶基因位点的结合能力（左图：CUT&Tag 结果的Heatmap；右图：对左图信号强度的统计）。(B) WDR5参与调控SS18::SSX活性进而影响滑膜肉瘤发生的模式图。
进而，研究人员通过RNA-seq发现，MS67 处理导致一系列滑膜肉瘤标志基因的转录水平显著下降，并且伴随核糖体蛋白（RP）基因的广泛下调和P53通路的激活。其中，核糖体蛋白合成紊乱是核糖体应激反应（ribosomal stress）的重要诱因，当核糖体的生物合成或功能被干扰时，P53通路会被激活并且诱导细胞周期停滞、衰老或凋亡【12】。通过GO和KEGG分析，研究人员进一步确认了WDR5降解能够直接抑制一系列滑膜肉瘤标志基因的表达，并且干扰RP基因表达并激活P53通路，最终杀伤肿瘤细胞。此外，研究人员通过抑制P53的表达部分回补了MS67对滑膜肉瘤细胞生长的抑制作用，提示P53通路在介导MS67抗癌效应中的重要作用。
通过体内成瘤实验，研究人员进一步对MS67的效果进行了探究。结果显示，MS67能显著抑制滑膜肉瘤异种移植瘤的生长，延长小鼠存活时间，且未见明显毒副作用。对肿瘤组织样本进行WB，RT-PCR 及免疫荧光染色后，研究人员发现MS67处理可有效降低肿瘤组织中WDR5及其靶基因（如FZD10、RPL7、RPL35）表达，并增强P53下游靶基因P21和凋亡信号cleaved Caspase-3，进一步验证其抗瘤机制。
综上，该研究联合多种癌症基因依赖性数据库、药理工具和基因组学分析手段，发现表观遗传调控因子 WDR5 是滑膜肉瘤中的一个关键且未被充分研究的新靶点，应用靶向WDR5的PROTAC降解剂为拓展滑膜肉瘤的诊疗策略提供了新的思路。
杜克大学Greg Wang教授和杜克大学Ling Cai教授为该论文的共同通讯作者。杜克大学于瑶博士为该论文的第一作者。西奈山伊坎医学院Jian Jin课题组与阿斯利康 Ho M. Chan博士对该文做出了重要贡献。
杜克大学位处风景秀丽的北卡罗莱纳州科技三角研究园（Research Triangle Park, RTP），这是美国最大最成功的科技研究园之一。毗邻罗利、达勒姆和教堂山，在三座城市夹成的三角研究区域和森林公园中。公路四通八达，40号公路正好穿过，经济快速发展，气候环境宜居。有意申请杜克大学Greg Wang教授和Ling Cai教授课题组的博后请投递简历。
http://doi.org/10.1126/sciadv.ads7876
制版人： 十一
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