对话集萃药康冯睿：做药是4×100米接力赛，模式小鼠是不可或缺的试药者

本文来源：时代财经 作者：张羽岐

编者按：2015年药政改革破冰后，中国创新药研发迎来黄金时代。一批中国创新药企勇立潮头，如浪尖上的弄潮儿，凭借创新活力与产品实力脱颖而出。在世界百年变局加速演进、产业“寒冬”持续的当下，这些企业不仅展现出强大的韧性，更在行业内积极争夺话语权，致力于塑造全新的产业秩序。它们跨越“寒冬”的历程，恰似一面镜子，生动折射出中国创新药产业这十年间波澜壮阔的发展图景。时代财经推出《寻药中国·弄潮》栏目，记录这些时代浪潮中的生动切片。

美国当地时间4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布减少临床前安全研究中动物试验的路线图，该文指出，将通过用包括基于人工智能的毒性和细胞系计算模型以及实验室环境中的类器官毒性试验等方法取代单克隆抗体疗法和其他药物开发中的动物试验，来推进公共卫生。新方法旨在提高药物安全性，加快评估过程，同时减少大规模强制性使用动物实验，重复性标本，从而降低研发成本，最终降低药品价格。

受此消息影响，多家国内外相关企业相继出现股价波动。

4月11日，小鼠模型龙头企业药康生物（688046.SH）对外表示，美国FDA的举措与公司的企业研发及战略发展方向一致。由于抗体药物成药的分子形式和作用机制越来越多样化，药物研发的需求目前很难通过单个类别的评价方式提供最优解，公司主要模式动物产品及基于疾病动物服务具备极高的多样性、有效性和可靠性，能够为药物研发提供不可替代的机制研究和验证作用。综合评估，FDA路线图对公司经营影响较小，目前公司及子公司生产经营一切正常有序，今年整体经营好过去年，收入增长稳定。公司也将及时关注外部环境变化，保证公司业务稳健增长。

药康生物全称“江苏集萃药康生物科技股份有限公司”，成立于2017年，2022年登陆科创板。公司专业从事实验动物小鼠模型的研发、生产、销售（包括线上商城），同时开展相关临床前药效技术服务，产品包括基因剔除鼠、人源化小鼠模型、野化鼠、无菌鼠等多种实验动物模型，可以真实模拟人类生物学特性，提高疾病机制研究、药物靶标发现及药效评价的可靠性和转化效率。

药康生物表示，在药物研发过程，药物的临床试验结果至关重要，但是，如果缺乏前期的疾病动物实验，新药研究很难确定合适的临床适应症开展研究，同时很难预测药物在临床的药效和毒性，所以我们认为在目前阶段，简单地关停动物实验并不现实，可能会加大临床实验阶段，尤其是二期和三期临床阶段失败的可能性。

《2024中国实验小鼠行业蓝皮书》指出，作为生命科学研究的核心工具，实验小鼠在新药开发、疾病机制解析及个性化医疗等领域显著增强了中国在生物医药领域的自主创新能力与国际竞争力。同时，实验小鼠的应用加速了从基础研究到临床应用的转化进程，促进了多学科交叉融合。实验小鼠具有繁殖快、疾病模型品系多、伦理争议小等特点，是科学研究和药物开发中使用最广泛的动物动物。

集萃药康神经精神平台首席科学家冯睿博士在“首届粤港澳大湾区未来健康产业大会”期间接受时代财经专访时表示，如果把药物研发看成比赛，它就像是一场4×100米的接力赛，从研发起始到将这一款药物真正送到患者的手中，需要经历漫长的接力过程。

“在这个漫长的过程中，科学家所从事的基础研究是做药最原始的种子，是一款药能够成为成品的关键第一步；动物实验则是第二棒，它既要承接第一棒，将细胞实验的成功在动物实验中复现，亦要不断地推演如何更有效地实现临床转化，对于药物进入临床I/II/Ⅲ期而言是至关重要的前置动作。”冯睿解释道。

冯睿就美国FDA新政策进一步告诉时代财经，美国FDA的意图并非取消动物实验，而是需要使用性价比高的方式，做能够有效反映临床的动物实验，以减少不必要的浪费。

“在动物实验中发现药效不佳不是坏事”

时代财经：动物实验是创新药研发进程中的重要一步，那么将动物实验推向临床前转化阶段需要经历怎么样的过程？动物实验在成药进展中到底扮演着什么角色？

冯睿：先说结论。一款药从开始到真正地拿到患者手中就像是4X100米接力赛，需要不断地闯关才可能达成，动物药效实验则是接力赛的第二棒。

成药接力赛的第一棒是学界进行基础研究，即不断地在细胞、动物上试错、验证，探索疾病发生发展的机制，发现合适的药物靶标，这些是做药最原始的种子，这也是业界做药的基础。动物实验则需要承接第一棒，而后在将学界的结果在动物模型中实现出来。其中，考虑如何更有效地实现临床前转化，是对药物推进至I、II乃至Ⅲ期临床能否成功的关键。

我们药效平台最大一块业务是帮助企业做临床前的药效测试，其次是一些企业希望做创新的药物，有了idea，会向我们寻求合适的研发模型，在此基础上继续做药效测试。一般合作途径包括为药企提供或定制小鼠模型，在此基础上叠加药效研究并提供和讨论完善药效研究的设计方案；或者大型的企业直接买走实验动物的繁育权，企业自己做繁育以及相应的药效研究。

时代财经：动物实验本身与临床的最大关联性是什么？与临床试验的差别又是如何的？

冯睿：细化来看，动物实验中亦有其关键驱动力，决定后续临床进展成与否、快与慢。

一方面，动物模型能否有效地反映出临床患者的病情发生发展变化，大家往往更聚焦于动物模型的表现形式，但它与患者的对应度到底有多少，能否最大限度地对应、反映临床病患的情况更为重要。

另一方面，传统的实验动物模型为封闭群近交系，可以理解为在一场动物实验中，每一只动物都是通过粘贴复制而产生的，而后在药物测试中，也会有较好的均一性，进而判断和解读药效。但实际上，患者是不一样的，患者与患者之间基于环境、基因等原因差异巨大。因此在动物实验中，我们需要保证一定的稳定性，也需要关注并尊重遗传的多样性。

时代财经：如何实现这种遗传多样性的覆盖？

冯睿：目前，我们通过专业的团队在全球范围内捕捉野外小鼠，野外小鼠生存在真实的自然环境中，需要适应各种环境压力，因此野外小鼠具有更多的遗传多样性，比如单核苷酸多态性、序列的缺失和重复。野外小鼠或许能成为更好的人类“仿真替身”，用于临床前药物测评，更好地反映出药物的不良反应。

为克服野外小鼠来源不稳定、微生物风险、繁育难度较大、基因背景复杂等问题，我们以野外捕捉的小鼠作为遗传材料供体，通过平衡染色体技术，将野生小鼠的不同染色体逐一引入到近交系小鼠中，培育出仅有一条染色体与近交系不同的新的近交系品系，并建立不同品系，我们将这些不同品系都统称为“野化鼠”。

时代财经：动物模型实验会决定后续临床的成与败吗？

冯睿：很多药物研发的过程中，企业往往因为经济成本等压力，急于快速向新药临床研究审批阶段（IND）推进，更考虑眼前这个阶段能否成功。但实际上，这一阶段的申报成功，不代表I、II期，尤其是Ⅲ期临床大样本上来以后的成功，这些都是不确定的。

从另一个角度讲，在动物实验阶段发现药物药效不佳未必是坏事，既可以在这个阶段就开始调整药物的靶向结构，进一步优化，比在临床阶段发现更省时省钱。此外，我们希望在这一阶段就能够反映出人的样本性，这样也能从某个层面降低Ⅲ期临床失败的可能性。

小鼠多样性或能提高转化率

时代财经：小鼠在动物实验中为什么具有不可替代的特性？价格如何？还会有哪些选择？

冯睿：小鼠在动物实验中是不可替代的，其一，小鼠的繁殖速度快；其二，基因操作相对容易，伦理上也比大型动物有优势。价格方面，普通的小鼠模型只需要几十元，上千元，但是如果是非常繁琐复杂的小鼠就可能达上万元不等，这要根据其微生物、遗传、基因编辑的难度及复杂程度等标准进行判断。

此外还可能用大型动物，诸如猴子、犬、猪做一些动物实验，但受制于伦理审查等因素，相对用得较少。不过诸如在神经系统中，猴子与人的相似度极高，通常在安评实验中会使用，企业若使用大型动物做实验需在申报中提出。

时代财经：目前市场上所研究的模式小鼠具备怎样的复杂性和多样性？这些情况又如何指向临床？

冯睿：目前，以集萃药康为例，我们有三大类逻辑性不一样的动物型。其一，是KOAP斑点鼠库，把疾病、发育等相关机制信号通路上的每一个有可能相关的分子都做了敲除或者条件性敲除，目的是期望为学界快速提供小鼠模型工具，基于此去研究某一个基因的功能，以及它在这个疾病中或者整个生物发育过程中所起到的作用。截至目前我们斑点鼠库已构建22000种动物品系，其数量已经位于世界第一，并且在持续扩充中。

其二是人源化小鼠模型库，人的蛋白与小鼠的蛋白不同，它通过将人的基因替换到小鼠上，使得小鼠表达或部分表达人的蛋白。在进行药物作用时，能够更好地反映或模拟药物靶向人类患者时的状态。这种模型的优势在于，人的蛋白与小鼠的蛋白存在差异，相较于常规小鼠，人源化小鼠能够更准确地模拟药物测试中人类的生理和病理反应。在此基础上，我们同时开展构建基于同一基因不同基础品系的人源化小鼠模型，致力于从多维度为不同药物开发者提供契合药物测试的人源化小鼠模型。

其三，是我们正在建立的大型野化鼠库。我们希望通过引入野化鼠所具备的基因多样性，来提升实验的稳定性和可靠性。这种模型的优势在于，它不仅保留了近交系小鼠的稳定性和一致性，还引入了野鼠的遗传多样性，使得其更接近于人类的遗传背景的复杂性和多样性。我们希望通过这种模型，研究者可以更精准的探索疾病的发生机制，药物开发者可以更准确的评估药物的疗效和安全性。

时代财经：什么是野化鼠库？如何抓取、标记动物？相比传统的动物实验，优势在哪里？

冯睿：在野化鼠库方面，我们目前有200多个品系正在进行初步筛选，旨在通过选取特定表型，克服传统鼠类模型的局限性。我们在筛选过程中目前已经发现的两个具有显著特点的品系：其一，传统的小鼠品系在构建自发性高血压模型方面存在困难。然而，我们在野化鼠库中成功筛选出一个自发性高血压的模型小鼠品系。这一品系无需额外的基因操作，即可自然表现出高血压的病理特征，为高血压及相关心血管疾病的研究提供了一个更为真实和可靠的模型；

其二，我们还发现了一个被称为“聪明鼠”的品系，其行为表征与人类极为相似。例如，雄性聪明鼠在面对复杂且具有威胁的环境时，表现出极强的求生欲和“聪明才智”；而当其判断环境相对安全时，则会表现出相对懈怠的行为。此外，雌性聪明鼠与人类一样，展现出自我的“保护欲”。这些行为特征表明，聪明鼠在认知和情感反应方面可能与人类具有较高的相似性。野化鼠库不仅能够提供更接近人类生理和病理状态的模型，还将有助于推动遗传学、神经科学和医学研究的深入发展。

目前，野化鼠模型仍处于表型筛选测试阶段，尚未广泛应用于药物药效测试及诸如叠加人源化靶点的动物实验中。尽管这一研究模式需要大量的投入和长期的坚持，但我们坚信，野化鼠模型代表着动物模型和药物研发未来的发展方向之一。

随着对遗传多样性和复杂疾病机制研究的深入探索，野化鼠模型有望成为药物研发中的重要工具。其独特的遗传背景和表型特征使其在模拟人类疾病、探索疾病机制以及评估药物疗效方面具有显著优势和巨大的潜力。此外，野化鼠模型的开发也将推动相关技术的进步，如基因编辑、微生物组研究等，为精准医学和个性化医疗提供新的研究平台。

让动物反映人类

时代财经：动物实验并非一蹴而就，亦在不断地试错，那么目前的模式小鼠的策略设计如何影响后续临床前转化的进程？

冯睿：小鼠模型的策略设计是需要在实践中不断调整的过程。以神经系统为例，神经系统疾病本身就是发病机制未完全知悉的、极度复杂的。比如阿尔茨海默病，我们至今并未完全了解其发病机理、原因，而在患者人群中，遗传因素所导致的疾病发生在整个临床患者发病占比中也并不高。

此外，目前临床中确诊患者也大多已经经历了的发病初期阶段，但我们现在获批的药物大多适用于早期延缓，治疗方案也属于越早治疗，治疗时间越长，效果越好，缺乏真正治疗的药物。

时代财经：既然疾病机理如此复杂，药物还如此稀缺，动物实验又如何帮助推进药物研发？

冯睿：我们通过构建针对于不同药物特性及靶向发病阶段患者人群来提供合适其药效设计的小鼠模型。以阿尔茨海默病为例，我们除了提供传统的针对早期延缓治疗药物药效测试的阿尔茨海默小鼠模型外，还提供另外两种阿尔茨海默小鼠基础疾病模型，一是在发病前具有比较长的预防窗口期的模型，期望为疫苗类或预防类药物药效测试提供比较好的模型选择；二是我们也成功构建了世界范围内首例从诊断指标到病理、行为的表现均与临床患者高度相似的阿尔茨海默小鼠模型，这个模型的成功构建，不仅仅为治疗类药物提供更好的模型选择，同时也为更加深入地了解疾病发生发展的机制解析提供了研究资源。

药物药效测试更为重要的是选对适合药物靶向性的模型，这样有可能提高动物实验，即临床前的效率以及为临床测试提供精准度。根据最新颁布的阿尔茨海默用药指南要求，患者需在血液检测、脑脊液检测以及基因分型检测后才能进行用药。这也意味着对动物模型的选择有了更高的要求，企业与如我们这样的合作方相互协作，基于我们要对动物模型足够的了解，可以协助药物开发者在临床前药效测试中够针对疾病变化选择合适的模型，我们也希望能够提供更合适的模式动物，为药物研究提供强有力的支持。

时代财经：动物实验的复杂并不只在研究动物本身，实验动物的管理也极为烦琐，集萃药康又是如何进行实验动物管理的？

冯睿：管理分为两部分，一是研发管理，即通过研发打通，筛选和判断合适的模式动物。具体来看，先通过线索做出模式动物，再筛选出那些可以更好模拟患者的模型用于研究，确认完成后，从研发进而转向生产，最终通过种子中心进一步扩繁，这是一套非常有规模性的管理系统，能够提供稳定的高质量的小鼠资源。

二是生产销售管理。在生产管控过程中，我们也同时利用AI帮助预测编辑效率及脱靶位点；通过我们自主研发的EMICE系统做到繁育管理智能化，以便精准管理小鼠的生产情况。

在运输链方面，我们在南京、佛山、北京、成都等地有分公司及生产基地。在海内外均有一套自己的运输链，可以根据不同的地域进行对口运输、销售实验动物。

AI来袭，动物实验影响几何？

时代财经：近日美国FDA官网更新了一则有关动物实验的政策调整，其计划逐步取消在单克隆抗体疗法和其他药物研发中对动物实验的强制性要求。这一动物实验政策对整个行业带来哪些影响？

冯睿：实际上这一路线图所指的是通过芯片上的器官系统、计算建模和先进的体外检测等，减少大规模使用、重复性动物标本的临床试验。这背后所指向的是用合适的、便捷的、高效的、有效反应临床的动物实验，而非硬性要求或者必须使用，才能减少不必要的浪费。

目前这个阶段，首当其冲对大动物的冲击影响会更大，而我们所做的野化鼠、人源化鼠，都在努力构建对标临床患者的疾病模型，充分了解并提供解析疾病发生发展的机制KOAP斑点鼠库。现在抗体药物成药的分子形式越来越多样，很多抗体分子不结合猴子，临床前毒理研究用猴子不能做，这两年就有不少企业转向用人源化小鼠来做安全评价，美国FDA也支持。

美国FDA其实一再提倡临床前毒理研究少用灵长类动物及狗，甚至不用灵长类动物。也可能会间接刺激人源化小鼠做安评的需求，因为活体动物肯定好过细胞实验或者预测。

时代财经：早在2022年，美国FDA就通过了《FDA现代化法案2.0》，提倡寻找动物实验的替代方案，现在所提出的新政策更指向智能计算模型、类器官与器官芯片、跨物种数据整合的三大替代方向。目前AI在动物实验中发挥了哪些作用？

冯睿：AI在动物实验中是非常好的工具，能够提高效率、降低成本。举例来讲，人类样本，尤其是神经系统疾病的人类样本非常稀缺，大多需要去世以后捐赠，在本质上等到了这个阶段已经难以反映出疾病的整个发生过程，AI可以起到协助作用，诸如对小鼠实验来讲，我们已经在药效试验研究中，通过AI进行高通量筛选和分析部分数据，比如通过AI提高病理检测样本的分析效率，利用AI建立和筛选大数据库中的重要数据，为药效测试提供快速有效的模式。

此外，AI系统也为精准管控小鼠提供支持，即在小鼠生产、繁育、配繁策略中提供清晰的数据。比如，当我们只有几百个品系小鼠时，仍可以用传统的管理方式；但目前我们有上万种品系的小鼠，需要AI提供实时高效的监测。

目前，我们也正在搭建AI生物样本库和实验数据库，未来如果我们能够提供一个很好动物实验筛选库平台，对药企来讲，它们可以在其中更迅速地找到更具指向性和预测性的样本，为药物靶点筛选提供一个很好的路径。

时代财经：您提到动物实验仍然必不可少，那么作为新药研发的重要一步，还有哪些挑战？

冯睿：首先，实验动物能否像人一样从诊断开始介入；其次如何找到生物的多样性、遗传的多样性，像人一样折射出更多的状态，这也是我们建设野化鼠库最想做突破的部分。

目前，我们能够提供符合临床表型多样性的模式动物，并与包括多家跨国企业在内的众多药企和AI药物开发者展开药效测试合作。我们深知对模型动物的深入了解能够更有效地助力药物研发的开展、筛选和评估。我们认为，药物企业购买小鼠模型只是合作的开始，而非终点。

作为产业链中最了解小鼠的群体，我们不仅熟悉小鼠的特点和使用方式，还能够协助药企设计符合其需求的实验方案，帮助他们选择最合适的模型，甚至协助开发符合特定药物类型的全新模型，而非仅仅按照常规模式提供模式动物。例如，在我们合作的神经系统药物项目的药效研究中，几乎每个项目都具有独特性，难以复制或统一成标准化模式。药企更期望与我们一起从方案设计开始。

我们通过提供专业的模型选择建议和定制化服务，确保每个项目都能最大程度地反映出药物的真实效果。我们并非追求临床前药效测试中的完美结果，而是重视从药效“不如预期”到逐渐修改修正直至“符合预期”的过程，这可以真正提高药物研发在临床阶段的指向性。

这种深度合作模式不仅能够帮助药企更好地理解药物的药效，也能有效提高药物从临床前到临床成功的转化过程。我们相信，通过这种紧密合作，才能真正做到协助加速新药的上市进程。