PNAS丨李佩盈/俞卫锋/袁钧瑛揭示了中性粒细胞的糖免疫调节效应

中性粒细胞是循环系统中数量最多的白细胞群，在中枢神经系统（CNS）损伤后的神经炎症反应中发挥关键作用。中性粒细胞上的一种糖蛋白CD177正逐渐成为重要的免疫调节因子，它可从根本上影响多种人类炎症性疾病。然而，中性粒细胞中CD177糖生物学在神经炎症中的作用和调节机制仍不清楚。

2025年4月17日，上海交通大学李佩盈，俞卫锋和中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“St3gal5-mediated sialylation of glyco-CD177 on neutrophils restricts neuroinflammation following CNS injury”的研究论文。该研究发现，在人和小鼠中，中枢神经系统损伤后，CD177+中性粒细胞显著扩增并浸润受损大脑。

通过单细胞RNA测序和遗传学方法，作者发现CD177+中性粒细胞作为抗炎亚群，在调节中枢神经系统损伤后的神经炎症中起关键作用。作者进一步确定了一种唾液酸转移酶（ST）St3gal5，它能够介导中性粒细胞上糖基化CD177的唾液酸化和细胞表面呈现。糖蛋白组学显示，St3gal5缺陷型中性粒细胞的唾液酸化水平下调。中性粒细胞特异性耗竭St3gal5可阻止大脑浸润的中性粒细胞表面CD177的呈现，并加剧神经炎症。给予FDA批准的抗癫痫药丙戊酸（VPA）（一种St3gal5上调剂）可促进中性粒细胞的糖基化，并减轻中枢神经系统损伤后的神经炎症。本研究揭示了中性粒细胞的糖免疫调节效应，并提示VPA可作为靶向中性粒细胞糖生物学的方法，以对抗中枢神经系统损伤后的神经炎症。

中性粒细胞是循环中最丰富的白细胞群，在介导炎症和组织损伤修复中发挥着关键作用。与其他全身性炎症情况不同，中枢神经系统（CNS）损伤后的神经炎症因大脑常驻免疫系统相对孤立而具有独特特征。原发性脑损伤后继发神经炎症和细胞内生化级联反应，这导致中风患者痴呆等神经功能缺损风险增加15%至30%，而创伤性脑损伤（TBI）患者风险增加63%至96%。作为CNS损伤部位的早期反应者，浸润的中性粒细胞传统上被认为是能够降解血脑屏障（BBB）的促炎细胞群，通过释放金属蛋白酶和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α。然而，许多评估阻断中性粒细胞募集效果的临床试验均告失败。

近期研究表明，中性粒细胞在转录组和表面蛋白表达方面展现出前所未有的多样性。CD177是一种由不同比例中性粒细胞表达的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，已被确定为骨髓增生性疾病的有用生物标志物。CD177的功能在中性粒细胞中得到了最深入的研究，它涉及多种过程，如跨内皮迁移、细胞存活和抗菌活动。在人类炎症条件下，如炎症性肠病（IBD）、牙周炎、心肌梗死和胆道闭锁中，CD177+中性粒细胞数量增加。研究表明，CD177+中性粒细胞在IBD中发挥保护作用。然而，CD177+中性粒细胞在神经炎症中的作用仍知之甚少。

CNS损伤后，CD177+中性粒细胞过继性转移具有神经保护作用（图片源自PNAS）

胞质中性粒细胞颗粒中的生物活性糖蛋白参与执行炎症部位的关键功能，如吞噬作用、脱颗粒和中性粒细胞胞外诱捕网的释放。最近的一项研究显示了中性粒细胞粒系生成过程中的糖蛋白重塑。此外，糖基化失调已被广泛认为有助于癌症、感染和慢性炎症性疾病中的信号传导受损。因此，了解中性粒细胞糖生物学可能有助于开发针对日益普遍的免疫紊乱的新型治疗策略。

唾液酸化是糖蛋白和糖脂上的一种翻译后修饰，由各种位于高尔基体的酶（称为唾液酸转移酶STs）催化。这些酶通过不同的糖苷键（2-3、2-6或2-8）将唾液酸附着到聚糖链上。唾液酸化主要发生在细胞膜表面，并在细胞生物学中发挥多种重要功能。例如，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素（siglecs）通过识别细胞表面特定的唾液酸化聚糖来调节先天性和适应性免疫细胞的功能，从而帮助区分自身和外来抗原。唾液酸化还影响趋化因子与其相应受体的结合，从而在炎症过程中白细胞募集和停滞中发挥关键作用。St3gal5是编码参与合成糖鞘脂GM3的ST的基因，具有将唾液酸添加到乳糖基神经酰胺上的能力。然而，关于St3gal5在糖蛋白唾液酸化中的作用知之甚少。

本研究表明，在人类和小鼠中，CNS损伤后CD177+中性粒细胞数量显著增加。抗炎的CD177+中性粒细胞在改善CNS损伤后的神经炎症中发挥关键作用。中性粒细胞特异性St3gal5耗竭阻止了中性粒细胞表面CD177的呈现，并导致CNS损伤后神经炎症加剧。丙戊酸（VPA）是一种St3gal5上调剂，其应用可减轻CNS损伤后的神经炎症。这些发现强调了CD177糖蛋白唾液酸化在调节神经炎症中的重要性。作者的研究结果表明，靶向中性粒细胞中的St3gal5是治疗CNS损伤后神经炎症的潜在方法。

https://doi.org/10.1073/pnas.2426187122