Nature：压力大总害怕怎么办？科学家揭示致幻剂调控脑膜单核细胞募集抑制恐惧机制

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神经免疫相互作用：免疫细胞和脑细胞之间传递的信号调控了组织生理学的各方面包括对心理应激的反应，而这些反应可能使个体易患神经精神疾病。然而，造血细胞与脑内驻留细胞之间的相互作用如何影响复杂行为仍知之甚少。

基于此，2025年4月23日，布莱根妇女医院Michael A. Wheeler研究团队在杂志发表了“Psychedelic control of neuroimmune interactions governing fear”揭示了致幻剂对调控恐惧的神经免疫相互作用的控制。

作者通过结合基因组学和行为学筛选发现，杏仁核中的星形胶质细胞通过表皮生长因子受体（EGFR）限制了应激诱导的恐惧行为。从机制上看，杏仁核星形胶质细胞中的EGFR表达抑制了一种应激诱导的促炎信号传导级联反应，该级联反应通过杏仁核神经元中的孤儿核受体NR2F2促进神经元-胶质细胞间的交互作用以及应激诱导的恐惧行为。反过来，EGFR信号的减弱和恐惧行为与慢性应激期间脑膜单核细胞的募集相关。这一系列神经免疫相互作用可通过使用致幻化合物进行治疗性干预，这些化合物逆转了脑膜中单核细胞的积累以及恐惧行为。结合临床样本的验证，这些数据表明，致幻药物可用于靶向与神经精神疾病相关的神经免疫相互作用，并可能用于其他炎症性疾病。

图一 杏仁核星形胶质细胞的EGFR信号限制了应激诱导的恐惧行为

作者首先通过让小鼠经历慢性束缚应激后进行行为测试，包括情境恐惧条件反射和高架十字迷宫（EPM）任务。结果显示，经历了18天束缚应激的小鼠表现出比对照组更高的恐惧行为，并且在这些小鼠中，血浆中的皮质酮水平以及细胞因子IL-1β、IL-12、TNF和趋化因子MIP2的水平也升高。这表明慢性应激、外周炎症反应、恐惧行为和神经免疫相互作用之间可能存在关联。研究人员对Aldh1l1tdTomato/+小鼠进行了单细胞RNA测序以分析星形胶质细胞在慢性应激下的转录变化。数据分析显示，在受到18天束缚应激的小鼠中，一个特定的星形胶质细胞群（cluster 1）扩展，并且其表皮生长因子受体（EGFR）信号通路显著下调。杏仁核区域的星形胶质细胞中EGFR表达水平最低，表明该区域可能更容易受到由EGFR依赖机制控制的行为改变的影响。进一步实验通过腺相关病毒介导的CRISPR-Cas9敲低杏仁核星形胶质细胞中的Egfr，发现Egfr+星形胶质细胞能够减少应激诱导的行为变化。此外，Egfr敲低导致炎症通路激活增加，并促进了与恐惧记忆形成相关的基因Nptx1和Fos的激活。研究还发现，在慢性应激条件下，受体蛋白酪氨酸磷酸酶Ptprs在星形胶质细胞中的表达上调，特别是在基底外侧杏仁核(BLA)中。皮质酮和IL-1β的共同处理增加了原代星形胶质细胞中Ptprs的表达，这表明在IL-1β和皮质酮存在的情况下，EGFR功能丧失会导致星形胶质细胞中Ptprs表达增加。研究表明在杏仁核中，星形胶质细胞与神经元之间的交互作用影响了应激诱导的恐惧行为。

图二 杏仁核神经元中Nr2f2的表达促进恐惧行为

作者分析了从星形胶质细胞中敲低Egfr的小鼠和对照小鼠中分离的杏仁核神经元中表达的转录因子。这些分析揭示了五个上调的转录因子并预测它们作为转录调控因子发挥作用。重点关注在神经元中表达最显著的三个转录因子：NR2F2、ETS1和C/EBPγ。测试了星形胶质细胞-神经元PTPRS–SLITRK2信号是否影响RNA-seq分析预测的这些转录调控因子的表达。为此，使用基于腺相关病毒的KD方法对原代星形胶质细胞中的Ptprs和神经元中的Slitrk2进行共培养实验。结果表明，同时敲低星形胶质细胞中的Ptprs和神经元中的Slitrk2（而非单独敲低其中之一）会降低神经元中Nr2f2的表达。这些数据表明，这种神经元转录程序受到星形胶质细胞-神经元交互作用的调控，并可能在慢性应激期间具有重要作用。为了测试这些转录程序是否控制恐惧行为，通过双侧靶向杏仁核来敲低Nr2f2、Cebpg或Ets1，并让小鼠接受7天的束缚应激。选择这一时间点是因为在一周应激后检测到了这些因子的转录特征。与体外和基因组研究一致，敲低Nr2f2（而非Ets1或Cebpg）降低了应激诱导的恐惧行为。BulkRNA-seq和ATAC-seq分析显示，在Nr2f2敲低小鼠中与慢性应激、恐惧行为和突触结构相关的通路被下调。免疫染色研究表明，Nr2f2敲低小鼠BLA中VGLUT2+HOMER1+点状结构的数量减少，并且BLA中兴奋性神经元的覆盖范围也减少。这些数据表明，在慢性应激和恐惧的背景下，杏仁核的星形胶质细胞影响神经元中的NR2F2转录程序。

图三 应激诱导的神经免疫相互作用受致幻药物调控

研究探讨了在慢性应激条件下外周免疫细胞如何影响行为，并特别关注脑膜中的炎症性单核细胞。作者发现18天的束缚应激增加了脑膜中单核细胞的招募，而脾脏中的单核细胞数量减少。研究表明，这些变化与恐惧行为的加剧以及杏仁核星形胶质细胞中EGFR相关转录反应的减弱有关。进一步的研究表明，致幻药物如赛洛西滨和MDMA能够调节这些由慢性应激引发的神经免疫相互作用。具体来说，给予小鼠赛洛西滨或MDMA治疗可以减少脑膜单核细胞的招募、降低脑膜细胞因子的产生以及减轻恐惧行为。此外，这些药物还调节了多种免疫细胞类群在脑膜中的丰度，同时减少了LPS处理的原代CD11b+脾细胞中Il1b的表达，这表明赛洛西滨和MDMA可以调节某些免疫细胞的反应。研究还揭示了赛洛西滨和MDMA可能通过非细胞自主机制影响脑膜免疫细胞的丰度，包括对血管系统的影响。例如，它们能够减少由于慢性应激导致的血管功能障碍，间接影响免疫细胞的数量。此外，在体外实验中，赛洛西滨或MDMA处理也降低了星形胶质细胞Ptprs的表达，提示致幻药物可能通过直接和间接机制影响慢性应激的生理反应和神经免疫相互作用。综上所述，这些数据指出了致幻药物通过多种潜在机制调节慢性应激下的生理反应和神经免疫相互作用的可能性。

总结

作者揭示了一条对致幻药物敏感的神经免疫信号轴，该信号轴通过炎症性单核细胞向脑膜的招募进行调节，从而影响杏仁核中星形胶质细胞与神经元的反应以及恐惧行为。综合来看，进一步研究神经免疫相互作用及其被致幻药物调控的机制，可能会在神经精神疾病和炎症性疾病中发现新的治疗靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08880-9