涂永强院士/张晓明副教授团队Angew：氧化吲哚催化不对称乙炔基化及其在全合成中的应用

导读

近日，兰州大学天然产物化学全国重点实验室涂永强院士/张晓明副教授团队在氧化吲哚C3不对称炔基化反应和相关吲哚生物碱发散、集群式全合成领域取得研究突破，相关成果以“氧化吲哚催化不对称乙炔基化：(-)-corynoxine、(-)-isorhynchophylline、(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的全合成(Catalytic Enantioselective α-Ethynylation of Oxindoles: Total Synthesis of (-)-Corynoxine, (-)-Isorhynchophylline, (-)-Aspidospermidine, and (-)-Limaspermidine)”为题，在国际知名学术期刊《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)上发表。文章链接DOI：10.1002/anie.202506065

正文

氧化吲哚和吲哚啉C3全碳季碳手性中心是众多吲哚生物碱中关键的子结构单元。该结构赋予这些分子刚性的三维构型，对其生物活性有着重要影响。近日，兰州大学天然产物化学全国重点实验室涂永强院士/张晓明副教授团队基于组内发展的螺环吡咯烷酰胺(SPA)三唑盐有机阳离子催化剂，实现了氧化吲哚C3不对称乙炔基化反应（图1）。在此基础上，作者们通过建立保护基调控的1,6-氮杂-Michael加成和酰胺交换/1,6-氮杂-Michael加成，分别构建两类不同的螺环吲哚结构，并最终完成两类不同吲哚生物碱(-)-corynoxine、(-)-isorhynchophylline、(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的发散、集群式全合成。展现了该方法的合成应用价值。

图1.氧化吲哚C3不对称炔基化反应

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者通过对系列反应条件的筛选发现螺环吡咯烷酰胺(SPA)三唑盐有机阳离子催化剂能够很好的催化该不对称乙炔基化反应。反应底物范围宽泛，能够兼容包括苯基、烯丙基、烷基在内的不同类型的氧化吲哚C3取代基，可以取得良好的收率和较高的对映选择性（图2）。

图2.氧化吲哚C3不对称乙炔基化反应的底物范围

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在建立了该不对称合成方法的基础上，作者通过分析氧化吲哚生物碱（corynoxine和isorhynchophylline）和单萜吲哚生物碱（aspidospermidine和limaspermidine）的分子骨架结构，提出利用共轭二烯酯中间体，通过发展保护基调控的不同类型共轭加成反应分别构建两类螺环吲哚骨架的合成策略（图3）。当氧化吲哚氮原子为Boc保护时（酰亚胺结构），在碱性条件下可以发生分子内酰胺交换/1,6-氮杂-Michael加成得到螺环吲哚啉化合物6。而当氧化吲哚氮原子为PMB保护时（酰胺结构），在碱性条件下可以直接发生1,6-氮杂-Michael加成得到螺环氧化吲哚化合物5。

从螺环氧化吲哚化合物5出发，通过自由基环化、双键还原、保护基脱除、构型调整、Claisen酯缩合和甲基化可以完成对(-)-corynoxine和(-)-isorhynchophylline的不对称全合成（图4）。而从螺环吲哚啉化合物6出发，通过后期的环化反应和官能团转化则可以完成对(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的不对称全合成。

图3.保护基调控的1,6-氮杂-Michael加成和酰胺交换/1,6-氮杂-Michael加成

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图4.若干氧化吲哚生物碱和单萜吲哚生物碱的发散、集群式全合成

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

涂永强院士/张晓明副教授团队借助螺环吡咯烷酰胺(SPA)三唑盐有机阳离子催化剂，实现了一种有机阳离子催化的氧化吲哚C3乙炔基化反应。在此基础上发展不同类型的共轭加成反应导向了两类螺环吲哚化合物的合成，并最终完成(-)-corynoxine、(-)-isorhynchophylline、(-)-aspidospermidine和(-)-limaspermidine的发散、集群式全合成（Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64, DOI:10.1002/anie.202506065）。本论文博士研究生郭保宽为第一作者，研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金和甘肃省科技厅重大专项的资助。

文献详情：

Catalytic Enantioselective α-Ethynylation of Oxindoles: Total Synthesis of (-)-Corynoxine, (-)-Isorhynchophylline, (-)-Aspidospermidine, and (-)-Limaspermidine.

Bao-Kuan Guo, Yu-Dong Zhang, Ju-Song Yang, Jin-Rui Tian, Xiao-Ming Zhang*, Fu-Min Zhang, Yongqiang Tu*.

Angew. Chem. Int. Ed.2025, 64

https://doi.org/10.1002/anie.202506065

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