全球前20制药公司研发支出或并购活动与FDA新药批准数量呈正相关

全球主要大型制药公司的战略通常以研发（R&D）作为创新、建立竞争优势和业绩增长的主要驱动力。研发战略被定义为研发的“game plan”，涵盖结构、流程、核心能力以及研发管线组合。这些公司的研发战略通常会在年度报告中披露，并随着市场趋势、更趋严格的监管和新兴技术的发展而不断演变。

获得竞争优势的关键战略要素包括研发支出水平、风险容忍度、研发商业模式（即研发如何被利用）、聚焦的治疗领域以及研发管线的多样性。随着时代发展，研发越来越倾向于开放式研发和开放式创新，例如通过研究合作、许可协议、战略合作伙伴关系以及并购（M&A）等形式。

在过去20年中，全球主要大型制药公司的研发战略主要受到提高研发生产力（R&D Productivity）这一目标的影响。研发生产力的定义是“在一定研发投入下所创造的创新总量——即投资回报率”，或指通过研发活动所创造的创新成果与所投入的研发资源之间的比例关系。为了保障研发生产力，制药公司面临四项具体挑战：1）开发和推出足够数量的新药；2）这些新药需要在商业上取得足够的成功，以补偿前期巨大的研发成本；3）通过创新推动公司增长，同时4）管理由于十年前的战略决策可能产生的创新差距。

为了提高研发生产力，制药公司采取了多种举措，例如百时美施贵宝的新临床试验设计、阿斯利康的5R框架，以及辉瑞的Signs of Clinical Activity（SOCA）范式。此外，充分利用外部资源的开放式创新模式，在制药行业中的重要性日益增加。例如，2015-2021年期间，全球前20大制药公司获批的323种新药中，有65%是由生物技术公司（biotech）发明的，主要通过许可协议或并购（M&A）获得。因此，将外部资产内部化已成为一种广泛使用的研发战略。一些人甚至得出结论，主要大型制药公司的商业模式已经演变为“利用biotech作为杠杆的制药公司”。

M&A被很多制药公司视为扩大研发管线的关键策略。特别是那些面临药物管线和产品组合不足的制药公司，或某些产品因专利悬崖导致产能过剩的公司，往往在并购方面更为积极。值得注意的是，在新冠大流行后的时代，一些大型制药公司的特点是，手头持有高额现金储备，同时面临重磅药物的专利到期问题，例如艾伯维的Humira®（2023年总销售额为144亿美元，关键专利于2023年到期）、百时美施贵宝的Revlimid®（61亿美元，2025年到期）、强生的Stelara®（109亿美元，2025年到期）或诺华的Cosentyx®（49亿美元，2025年到期）。又恰逢最近几年biotech公司估值相对较低，促进了合作和并购的发生。例如，辉瑞在新冠期间卖Comirnaty®疫苗赚的盆满钵满，新冠后为了进一步加强核心竞争力，辉瑞于2023年以430亿美元收购抗体-药物偶联物（ADC）明星公司Seagen，包括其畅销药物Adcetris®（brentuximab vedotin）。

尽管顶级制药公司的商业模式逐渐转向外部创新，但许多公司仍未成功实现研发生产力的可持续增长。这凸显了需要更好地理解研发战略和研发生产力背后的逻辑，关键战略要素（如研发支出水平、研发强度、并购交易数量和许可协议数量）对主要制药公司的研发产出（创新总量）产生了什么样的影响？

来自德国、瑞士的团队对2022年药品销售额排名前20的制药公司进行了分析。该研究仅关注1）以研发为基础的公司；2）过去10年数据一致；3）以制药业务为主，占其收入的50%以上。因此，强生、拜耳、默克、中国医药集团、华润医药和BioNTech被排除在外。最终，聚焦于14家以研发为基础的制药公司：艾伯维、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、勃林格殷格翰、礼来、吉利德科学、葛兰素史克、默沙东、诺华、辉瑞、罗氏、赛诺菲和武田。观察周期覆盖了2012年至2021年的10年时间。主要分析了五个关键的研发指标：1）研发支出；2）研发强度（研发支出与收入的比率）；3）并购交易；4）许可活动；以及5）2012年至2021年获得FDA批准的新药数量。

统计时间段内，这些公司共计投入9106亿美元用于内部研发。其中，武田制药（Takeda）的研发支出最低，为397亿美元；罗氏（Roche）的研发支出最高，达1199亿美元。14家公司在此期间共获得155种新药的FDA批准，平均研发效率为每种新药批准需投入59亿美元的研发投资（2012-2021年）。从公司层面来看，研发产出最低的是勃林格殷格翰（5种新药），最高的是诺华（18种新药）。

分析还发现，在2012-2021年期间，这些公司共计进行了144笔并购交易和402项许可协议。这些公司的平均研发强度为18%，与通常引用的20%（即总收入中用于研发的比例）略有不同。

在公司的并购活动方面，分析显示：144笔并购交易的总价值为5791亿美元。然而，并购交易额在14家公司之间分布并不均匀。百时美施贵宝在并购活动中的投入最高，达1106亿美元；艾伯维次之，为921亿美元。相比之下，葛兰素史克仅投入92亿美元，而勃林格殷格翰仅投入14亿美元，显示出它们较少通过并购这种外部方式来实现增长。百时美施贵宝和艾伯维的并购交易量之所以异常高，主要与几笔重大交易（交易额超过100亿美元）有关：艾伯维收购了Allergan（2019年，641亿美元）和Pharmacyclics（2015年，201亿美元），而百时美施贵宝则投资了Celgene（2019年，803亿美元）和MyoKardia（2020年，131亿美元）。其他重大交易还包括：阿斯利康收购Alexion Pharmaceuticals（2020年，411亿美元）；吉利德收购ImmunoMedics（2020年，206亿美元）和Kite Pharma（2012年，111亿美元）；默克公司收购Acceleron Pharma（2021年，115亿美元）；诺华收购葛兰素史克的肿瘤业务（2014年，160亿美元）；辉瑞收购Array BioPharma（2019年，112亿美元）和Medivation（2016年，143亿美元）；武田收购Shire（2019年，572亿美元）。而安进（Amgen）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、礼来（Eli Lilly）、GSK和罗氏（Roche）在2012-2021年期间均未完成任何超过100亿美元的交易。总体而言，2012-2021年期间的重大交易总金额达到3727亿美元，占总交易额的64.4%。

在交易数量方面，在2012-2021年期间，并未呈现出明显的上升或下降趋势。并购交易数量在2013年和2017年最低，为7笔，而在2020年达到最高，为24笔。重大交易（>100亿美元）占2012-2021年期间所有交易的9%。大多数收购的估值低于100亿美元，其中45%为小型交易（<10亿美元），38%为中型交易（10亿至99.9亿美元）。还有8%的交易，金额未披露。

在并购交易的范围方面，2012-2021年期间，95%并购交易涉及biotech公司，仅有5%的交易涉及其他制药公司。适应症方面，大多集中在肿瘤学领域，占所有交易的39%。其他重点领域包括炎症（8%）、代谢（6%）、罕见疾病（6%）和神经退行性疾病（6%）。

关于收购时候选药物的研究阶段，24%的被收购资产处于药物发现或临床前阶段，39%处于早期开发阶段（I期和IIa期），17%处于晚期开发阶段（IIb期和III期）。

许可协议（in-licensing）方面，与并购不同，许可协议的数量在研究期间呈现明显的上升趋势。14家公司许可协议的数量从2012年的13笔（最低值）稳步增加到2021年的61笔，并在2020年达到73笔的峰值。此外，402笔许可协议中，84%与biotech公司达成，9%与其他制药公司达成，6%与大学和非营利机构达成。治疗领域以肿瘤学（40%）为主，其次是神经退行性疾病（10%）、病毒学和其他传染病（9%）、代谢（6%）。大多数协议（71%）是药物发现和临床前阶段的研发合作和许可，其余协议则处于早期开发（22%）和晚期开发（7%）阶段。可以看出，并购交易和许可协议的对象均以biotech为主，区别是前者更看重早期临床阶段的资产，后者则以临床前项目为主。

除了对并购交易和许可协议的描述性分析外，还研究了四个自变量（i）累计研发支出；（ii）平均研发强度；（iii）并购交易数量；（iv）许可协议数量。与因变量——FDA批准的新药数量（研发产出）之间的相关性。

结果如下表所示。

大致结论如下：

1）在2012-2021年期间，14家公司的累计研发支出与FDA批准的新药数量之间存在正相关关系。研发支出每增加10亿美元，新药批准数量平均增加0.12个。

2）14家公司在此期间的并购交易数量与新药上市数量之间存在相关性。单笔并购交易平均可带来0.53个新药批准。这一结果表明，并购是全球头部药企研发战略的有效组成部分，显著影响其研发产出。

3）许可协议通常在研发战略中扮演关键角色，且近年来重要性不断增加，但研究发现，许可协议的数量与研发产出之间并无相关性。此外，研发强度与研发产出之间也未发现正相关关系。