Cancer Cell | 精准医学的革命性工具：AI驱动的预测性生物标志物建模框架

撰文 | Qi

在精准医学时代，预测性生物标志物的发现对于优化治疗方案和提高患者生存率至关重要。传统的生物标志物研究主要依赖预后性标志物，即能够预测疾病总体进展的指标，但这些标志物无法区分患者对不同治疗的反应。相比之下，预测性生物标志物能够识别哪些患者更可能从特定治疗中获益，从而为个体化治疗提供科学依据。然而，预测性生物标志物的发现面临巨大挑战，原因之一在于现代临床试验中，每位患者可能涉及数万个临床和基因组测量数据，如何从这些高维数据中提取有效的预测信号成为关键问题。

2025年4月17日，来自阿斯利康公司的Etai Jacob团队在Cancer Cell杂志上发表了文章AI-driven predictive biomarker discovery with contrastive learning to improve clinical trial outcomes，他们开发了一种基于神经网络的对比学习框架——预测性生物标志物建模框架（PBMF），用于在复杂的临床和基因组数据中发现预测性生物标志物。PBMF通过对比不同治疗组的患者反应，优化预测信号，并在多个真实世界和临床试验数据集中验证其性能，为精准医学提供了强大的工具，有望优化临床试验设计并改善患者治疗效果。

PBMF的核心思想是通过对比学习来区分不同治疗组的患者反应。简而言之，先输入患者的临床和基因组特征、治疗分组（免疫治疗或化疗）和生存时间等数据， 采用全连接神经网络，输出每个患者的生物标志物评分（B+或B-），最大化治疗组中B+和B-患者的生存差异的同时最小化对照组中的差异，以确定和优化预测性生物标志物。随后，该团队在包含多种癌症和非癌症适应症的真实临床数据集中验证了PBMF的性能，例如PBMF能成功识别乳腺癌患者接受激素治疗+化疗的预测性标志物，在Tempus NSCLC队列中，PBMF也能在免疫治疗组中识别出高响应患者。

为了便于临床转化，PBMF将复杂的神经网络模型转化为简单的决策树，例如在POSEIDON 3期试验【1】中，决策树显示低肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或高B细胞特征的患者对免疫治疗反应更好，在Tempus数据中，低E2F信号或高IFN-γ反应的患者获益显著，也就是说决策树模型使生物标志物更易于临床解读。

随后，该团队利用PBMF分析了POPLAR（II期）和OAK（III期）试验的数据，仅使用II期数据，PBMF成功预测了III期试验中的响应患者，识别出的生物标志物（如KMT2D突变、ctDNA负荷）使患者生存风险降低15%，相比之下，传统方法（如TMB）的预测效果较差。

综上，这项工作证明PBMF作为一种AI驱动框架，在鉴定预测性生物标志物中表现出色，比如能高效地从高维数据中自动提取预测信号，适用于多种治疗方式和疾病类型，包括免疫治疗、化疗等，还可以通过决策树模型生成易于被临床解读的生物标志物规则。未来，PBMF可进一步整合多模态数据（如影像学、蛋白质组学），并用于虚拟临床试验设计，加速药物开发进程。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.029

制版人：十一

参考文献

1. Johnson, M.L., Cho, B.C., Luft, A., Alatorre-Alexander, J., Geater, S.L., Laktionov, K., Kim, S.W., Ursol, G., Hussein, M., Lim, F.L., et al. (2023). Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study.J. Clin. Oncol.41, 1213– 1227. https://doi.org/10.1200/JCO.22.00975.

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