Autophagy丨张浩团队发现修复肾小管上皮细胞溶酶体损伤改善急性肾损伤的的新机制

急性肾损伤（AKI）是一种全球性疾病，每年有超过1300万人受到影响，成人住院患者AKI发生率是21.6%，全因死亡率为23.0%，它严重危害人类的健康。顺铂是一类经典的抗肿瘤药物，目前广泛应用于肿瘤患者化疗，但其肾毒性可导致约30%患者发生AKI，这限制了它的应用。因此，降低顺铂的肾毒性是目前一个亟待解决的科学问题。近年来研究发现，溶酶体不仅是细胞内关键的分解代谢中心，还在氧化应激、凋亡与自噬等生命活动中发挥重要调控作用。在AKI发生时，肾小管上皮细胞内的溶酶体易发生膜通透性改变（LMP）、酸性环境改变以及组织蛋白水解酶的泄漏，进而导致细胞稳态紊乱和程序性死亡。当发生LMP时，肾小管上皮细胞也会启动溶酶体修复机制，ESCRT III复合体作为其中重要的修复蛋白在顺铂诱导的AKI进展中的地位尚不明确。

近日，中南大学湘雅三医院肾内科张浩团队在Autophagy期刊上以Article形式在线发表了题为ESCRT III-mediated lysosomal repair improve renal tubular cell injury in cisplatin-induced AKI的文章。该文章报道了过表达ESCRT III复合体的核心亚基CHMP4A可改善顺铂诱导的肾小管上皮细胞自噬功能障碍和细胞凋亡，其机制与ESCRT III修复溶酶体损伤有关。这一发现可能为ESCRT III作为未来降低顺铂肾毒性的靶点提供了依据。

本研究首先通过体内外实验发现顺铂处理后会引发细胞凋亡和自噬功能障碍。其次进一步揭示了溶酶体损伤在顺铂诱导的AKI中的重要作用。实验中，顺铂处理的小鼠肾组织和细胞模型显示出溶酶体膜通透性增加，并在体内实验中发现溶酶体酸化减少以及通过体外融合实验证明了自噬体与溶酶体融合障碍。然后研究团队探讨了ESCRT III复合体在溶酶体修复中的作用。ESCRT III是负责膜修复的关键复合体，其亚基CHMP4A在溶酶体膜损伤修复中发挥重要作用。实验表明，小鼠肾脏原位注射以及体外过表达CHMP4A可以显著改善顺铂诱导的溶酶体膜通透性，减少溶酶体酶的释放，并缓解自噬功能障碍和细胞凋亡。相反，敲低CHMP4A会加剧顺铂引起的细胞损伤。最后研究得出结论，ESCRT III通过修复溶酶体膜损伤，不仅改善了自噬功能障碍，还抑制了溶酶体酶释放引发的细胞凋亡。

机制说明图

该论文湘雅三医院肾内科田张钰博士和中南大学生命科学院吴亦明博士为共同第一作者，湘雅三医院肾内科主任张浩教授和李爱梅主治医师为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2483598

制版人：十一

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